同型半胱氨酸在冠心病發(fā)病機制中的研究進展

易 帆，曾召瓊，李 萍，寧興旺 綜述,謝小兵△ 審校

(1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南長沙 410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學檢驗與病理中心，湖南長沙 410007)

近年來，隨著人們的物質生活水平不斷提高，冠心病(CHD)已經(jīng)成為了威脅我國人民生命健康的重要疾病之一。目前,在我國CHD發(fā)病率和病死率逐年上升，發(fā)病人群也越來越年輕化，由CHD引起的死亡人口居疾病引起的死亡人口中的第2位[1]。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。高血脂、高血壓、吸煙等作為CHD的傳統(tǒng)致病因素，已廣泛被人們所認知。當前，Hcy作為CHD的新型獨立危險因子也引起了人們的關注，血清Hcy水平檢測對CHD的診斷、治療有著重要的意義[2],但Hcy引起CHD的發(fā)病機制還有待進一步完善。本文就Hcy在冠心病發(fā)病機制中的作用以及相關影響進行綜述。

1 引起血管內(nèi)皮細胞損傷和凋亡

血管系統(tǒng)的正常功能需要血管內(nèi)皮細胞的調(diào)節(jié)和維持。血管內(nèi)皮細胞是血管內(nèi)表面的單層扁平細胞,它不僅分泌多種血管活性物質,而且還能保護血管平滑肌。CHD患者動脈粥樣硬化伴內(nèi)皮功能障礙的嚴重程度在穩(wěn)定型心絞痛(SAP)至不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)和急性心肌梗死(AMI)的病理過程中不斷變化和逐漸增加[3]。LIU等[4]研究發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥(HHcy)與CHD的嚴重程度獨立相關，HHcy的患病率從非冠心病對照組的5.0%顯著增加至SAP組的66.0%，UAP組為81.9%，AMI組為93.15%，說明血清Hcy可反映冠心病的嚴重程度。在CHD的形成過程中,血管內(nèi)皮細胞的損傷具有始動作用。Hcy通過其本身的血管毒性作用,使血管內(nèi)皮細胞受損。當Hcy氧化時，能產(chǎn)生自由基和過氧化氫，HHcy使氧自由基的清除速度減緩，增強過氧化物積聚，而過氧化物對內(nèi)皮細胞有毒性作用。并且高水平Hcy可以抑制一氧化氮合成酶的作用，抑制一氧化氮合成及其活性，使血管內(nèi)皮受損，從而損傷血管內(nèi)皮細胞[5]。研究表明Hcy硫內(nèi)酯可上調(diào)血管內(nèi)皮細胞中內(nèi)質網(wǎng)應激標記蛋白Bip和Chop的表達，并且通過內(nèi)質網(wǎng)應激誘導血管細胞黏附因子1及細胞間黏附因子1的mRNA表達，從而損傷血管內(nèi)皮功能，使內(nèi)皮功能產(chǎn)生紊亂[6]。WU等[7]發(fā)現(xiàn)高Hcy水平通過破壞內(nèi)質網(wǎng)氧化還原體內(nèi)平衡，導致血管內(nèi)皮功能障礙。

在Hcy引起血管內(nèi)皮細胞損傷和凋亡的過程中，高Hcy水平也能減弱細胞內(nèi)線粒體的作用，促進血管內(nèi)皮細胞的損傷[8]。ZHANG等[9]發(fā)現(xiàn)高Hcy水平會引起線粒體功能失衡促進細胞凋亡并促成人臍靜脈內(nèi)皮細胞內(nèi)質網(wǎng)應激的激活，該應激系統(tǒng)的過度激活會促成Hcy誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡。并且YANG等[10]發(fā)現(xiàn)Hcy通過抑制線粒體活性損害血管內(nèi)皮細胞,同時Hcy抑制細胞色素c氧化酶(COX)活性，使COX 17的表達下調(diào)，提高細胞內(nèi)活性氧水平并增強內(nèi)皮細胞的凋亡，并且可以通過葉酸來恢復。微小RNA(miRNA)與高Hcy水平誘導的內(nèi)皮細胞凋亡也密切相關。LI等[11]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-30b通過上調(diào)Caspase 3的表達，參與高水平Hcy誘導人冠狀動脈內(nèi)皮細胞凋亡這一過程，而且miRNA-30b的過度表達可以通過下調(diào)Caspase-3的表達來緩解高濃度Hcy誘導的人冠狀動脈內(nèi)皮細胞凋亡。

2 促進血小板聚集

血小板聚集是血栓形成過程的關鍵因素。Hcy促進血小板聚集的機制有以下幾種：(1)Hcy通過阻礙血小板合成一氧化氮，增強血小板活性和聚集[12]；(2)Hcy可以增強凝血因子Ⅴ、Ⅹ活性,提高血小板黏附性及聚集性，減弱抗凝和纖溶系統(tǒng)功能的作用，易于形成血栓[13]；(3)Hcy通過產(chǎn)生具有強氧化作用的物質，增強血小板釋放Ca2+，最終導致血小板聚集，引發(fā)血栓；(4)引起花生四烯酸動員，并且在TX合成酶作用下生成極不穩(wěn)定的TXA2，而TXA2是腺苷酸環(huán)化酶的重要抑制劑，能促進血小板聚集，還能收縮血管[14]。綜上所述，Hcy促進血小板聚集、提高血小板活性是多種機制相互作用的結果，以致血栓形成，促進CHD的發(fā)生和發(fā)展。

3 誘導血管平滑肌細胞(VSMC)增殖

VSMC增殖會減弱血管平滑肌彈性，增厚血管壁，導致血管狹窄，從而聚集凝血因子和血小板，形成血栓，促使動脈冠狀硬化。高水平Hcy可以上調(diào)血小板衍生生長因子(PDGF)的表達，使PDGF的促有絲分裂作用加強,增強PDGF刺激VSMC增殖的作用[15]。miRNA為表觀遺傳學的組成部分,也參與著Hcy誘導VSMC增殖的過程。例如在VSMC由分化表型向增殖表型轉化過程中miRNA-143發(fā)揮著重要的作用。楊曉玲等[16]研究發(fā)現(xiàn)血清Hcy水平升高引起VSMC活性增強，當細胞轉染miRNA-143的抑制物后，則可以增強細胞增殖活性。此外，MA等[17]發(fā)現(xiàn)Hcy影響動脈粥樣硬化相關基因的甲基化和介導細胞增殖的全局甲基化狀態(tài)，這可能是用Hcy誘導VSMC增殖的特征。這也為Hcy誘導VSMC增殖提供了證據(jù)，并且可為Hcy誘導動脈粥樣硬化提供一個新的視角。

4 影響脂質代謝

脂質代謝異常是引起動脈粥樣硬化的重要因素之一，高Hcy水平、血脂異常和動脈粥樣硬化三者之間存在著密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)Hcy與低密度脂蛋白(LDL)[18]、高密度脂蛋白(HDL)[19]之間存在著相互作用的關系。Hcy水平升高會造成血脂代謝異常，使LDL氧化，促進氧化型低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)形成，致使機體LDL-C水平升高，刺激生成泡沫細胞，促進氧化型LDL-C在泡沫細胞中堆積[20]，同時會大量消耗HDL，從而抑制其逆向轉運膽固醇至肝臟進行代謝處理的能力[21]，造成動脈血管堵塞，導致CHD的發(fā)生和發(fā)展。這可能是高Hcy水平引起脂質代謝異常而促進CHD發(fā)病的重要機制。HDL具有預防動脈粥樣硬化的作用，有助于血管內(nèi)壁脂質沉積減少。張秦風等[22]研究發(fā)現(xiàn)Hcy可能通過降低對氧磷酶水平減弱HDL的抗氧化功能，從而促進CHD的發(fā)生和發(fā)展。

5 影響機體甲基化

Hcy來源于甲硫氨酸，具有合成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)、轉化Hcy和S-腺苷高半胱氨酸(SAH)的作用。SAH作為Hcy的前體物質，在SAH水解酶作用下轉化成Hcy，該反應是可逆的，Hcy水平升高可增強SAH合成反應，導致其增高。李莉等[23]研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者的血漿Hcy水平和SAH水平均顯著增高，相關性分析表明Hcy與SAH呈正相關。SAM是唯一的一個碳單位甲基供體，用于超過100種不同的甲基轉移反應，包括DNA和RNA甲基化。研究發(fā)現(xiàn)，在Hcy引起動脈粥樣硬化基因組DNA甲基化中，SAM和SAH發(fā)揮著重要作用，可作為一個血管動脈粥樣硬化的生物學診斷指標[24]。

DNA甲基化是在DNA甲基轉移酶的作用下，以SAM為甲基供體，在胞嘧啶的第五位碳原子上將活化的甲基引入，在DNA堿基序列不變的基礎上使DNA修飾發(fā)生變化，從而調(diào)控基因的表達。研究表明HHcy能引起DNA甲基化修飾而促進動脈粥樣硬化形成[25]。血清中高水平Hcy會使機體甲基化減弱，使DNA損傷，減弱細胞的發(fā)育及分化，并且降低體內(nèi)的轉甲基化反應，這可能是Hcy通過影響機體甲基化引起CHD發(fā)病的關鍵因素。YANG等[26]研究發(fā)現(xiàn)Hcy誘導的動脈粥樣硬化與血管中誘導的低甲基化狀態(tài)密切相關，并且該過程部分由LOX-1 DNA甲基化介導。而Hcy引起VSMC增殖，也可能是動脈粥樣硬化相關基因的甲基化和介導細胞增殖的全局甲基化狀態(tài)所引起的[17]，這也是Hcy引起甲基化參與動脈粥樣硬化形成的機制之一。

6 激活炎性細胞因子

動脈粥樣硬化是由多種炎性細胞因子共同導致的慢性炎性病變，“炎性反應學說”是動脈粥樣硬化病變的主要學說之一[27]。高水平Hcy可以促進氧化型LDL-C形成，引起VSMC增殖和鈣化，激活單核巨噬細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞等炎癥細胞，使白細胞介素(IL)-6的表達上調(diào)，促進炎癥因子釋放，推進動脈粥樣硬化；還可以通過激活核因子B(NF-κB)使單核細胞趨化蛋白及炎癥細胞的IL-8表達上調(diào)，參與動脈粥樣硬化進程中的炎性反應，推進動脈粥樣硬化進程。研究表明Hcy 通過誘導miRNA-33激活NF-κB途徑上調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-6的表達，增加炎性反應，促進動脈粥樣硬化[28]。并且WANG等[29]通過研究發(fā)現(xiàn)高水平Hcy可以激活巨噬細胞中活性氧依賴性通路中的NLRP3炎性體，導致炎癥和動脈粥樣硬化加重。因此，Hcy可以激活多種炎癥因子，引起動脈粥樣硬化。

7 總 結

綜上所述，Hcy已經(jīng)成為引起CHD的一個新型獨立危險因子，血清Hcy水平與CHD的病變程度顯著相關。Hcy引起CHD的發(fā)生和發(fā)展存在多種機制，主要包括：促進血管內(nèi)皮細胞損傷和凋亡、促進血小板聚集、促進VSMC增殖、引起脂質代謝異常、激活炎癥因子和降低機體甲基化等多種機制，彼此之間相互聯(lián)系、相互作用，進而引起和促進CHD的發(fā)生和發(fā)展。目前Hcy引起和促進CHD發(fā)病的具體機制還存在許多問題，下一步研究仍然是Hcy與冠心病發(fā)病機制的深層次探討，例如：Hcy如何通過影響DNA甲基化參與冠心病的發(fā)病過程；DNA甲基化在冠心病的發(fā)病過程中發(fā)揮怎樣的作用；基因多態(tài)性是如何通過影響Hcy參與冠心病發(fā)病過程等等。隨著研究的不斷深入和醫(yī)學技術的不斷提高，Hcy的檢測對于冠心病診斷、治療和預后評估的指導作用和臨床意義將會越來越重要，將會更好地應用于冠心病的防治，對提高人們的健康水平有著重要意義。