表觀遺傳學(xué)的研究進(jìn)展

李若彤

【摘 要】表觀遺傳學(xué)是一種對(duì)表觀基因組基因表達(dá)的調(diào)節(jié)方式。這種調(diào)節(jié)方式不會(huì)改變基因序列但是可以遺傳。表觀遺傳學(xué)通過(guò)DNA甲基化、染色質(zhì)重塑和小RNA等作用以改變基因的表達(dá)，進(jìn)而控制細(xì)胞的表現(xiàn)，所以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定是離不開(kāi)這些表觀遺傳學(xué)因素的，這些表觀遺傳學(xué)因素有助于幫助體內(nèi)正常生理功能的發(fā)揮。目前，表觀遺傳學(xué)的研究已經(jīng)取得了顯著成果，并且已經(jīng)應(yīng)用到了一些疾病的治療特別是對(duì)癌癥的治療上。通過(guò)表觀遺傳學(xué)對(duì)人類(lèi)疾病的研究和表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)劑對(duì)疾病治療的方法，生物醫(yī)學(xué)將會(huì)迎來(lái)的新篇章——表觀遺傳學(xué)時(shí)代。本文通過(guò)對(duì)表觀遺傳學(xué)的形成和發(fā)展、部分表觀遺傳學(xué)的研究熱點(diǎn)以及表觀遺傳學(xué)的應(yīng)用加以論述，進(jìn)而介紹表觀遺傳學(xué)的進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】表觀遺傳學(xué);DNA甲基化;染色質(zhì)重塑;小RNA

【中圖分類(lèi)號(hào)】R343.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1005-0019（2018）03--01

引言：表觀遺傳學(xué)是遺傳學(xué)的一門(mén)分支學(xué)科，其研究的是核酸序列不改變，但可通過(guò)其他方式實(shí)現(xiàn)遺傳的一門(mén)學(xué)科。隨著近年來(lái)分子生物學(xué)的突飛猛進(jìn)的發(fā)展，表觀遺傳學(xué)的研究已成為熱點(diǎn)領(lǐng)域，表觀遺傳學(xué)的研究也越來(lái)越系統(tǒng)，為許多復(fù)雜疾病及癌癥的治療提供了新的思路。國(guó)際間也成立表觀遺傳學(xué)研究組織。目前表觀遺傳的變異主要包括小RNA、DNA甲基化和染色質(zhì)重塑等。[1 ]

1 表觀遺傳學(xué)的形成和發(fā)展

經(jīng)典遺傳學(xué)認(rèn)為：基因位于染色體上;基因在染色體上占有一定的位置;基因是一個(gè)突變單位。基因是結(jié)構(gòu)和功能的不可再分割的一個(gè)最小的單位。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，許多現(xiàn)象不能用經(jīng)典遺傳學(xué)解釋?zhuān)谑潜碛^遺傳學(xué)被提出來(lái)。表觀遺傳學(xué)是近年來(lái)生命科學(xué)的又一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)。

Waddington CH于1939年在《現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論》一書(shū)中提出了epihenetics一詞。表觀遺傳學(xué)于1942年被劃定為生物學(xué)一分支。1987年，英國(guó)分子生物學(xué)家R. Holliday進(jìn)行了系統(tǒng)表述，即現(xiàn)在廣為接受的表觀遺傳學(xué)——研究非核酸序列改變所致的可遺傳的表達(dá)。為促進(jìn)表觀遺傳學(xué)研究，1999年，英德法三國(guó)科學(xué)家成立了人類(lèi)表觀基因組協(xié)會(huì);2003年6月，人類(lèi)基因組測(cè)序完成;同年10月，人類(lèi)表觀基因組協(xié)會(huì)正式宣布開(kāi)始實(shí)施人類(lèi)表觀基因組計(jì)劃。2010年1月，由多個(gè)國(guó)家參與的國(guó)際人類(lèi)表觀遺傳學(xué)合作組織在巴黎成立。目前，世界多國(guó)和國(guó)際組織均對(duì)表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域展開(kāi)研究，表觀遺傳在基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究及方法技術(shù)上都取得了諸多進(jìn)展。

2 表觀遺傳學(xué)的研究熱點(diǎn)

2.1 DNA甲基化 DNA甲基化也就是對(duì)DNA的一種化學(xué)修飾的方式。在DNA的含氮堿基胞嘧啶（C）中含有6個(gè)碳原子，其中5號(hào)碳原子原本連接著一個(gè)氫原子，但在DNA轉(zhuǎn)移酶的作用下，該氫原子被一個(gè)甲基（—CH3）所取代，這就叫DNA甲基化，這種修飾方式使胞嘧啶變?yōu)?-甲基化胞嘧啶，但它并沒(méi)有改變堿基的排列順序。[2]

研究表明，他莫昔芬在治療乳腺癌病人身上用一定時(shí)間后，會(huì)使細(xì)胞里的抗增殖基因甲基化水平發(fā)生改變，進(jìn)而誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞增生而他莫昔芬作用下降，或是他莫昔芬誘導(dǎo)雌激素受體啟動(dòng)子甲基化，這樣雌激素受體基因表達(dá)下調(diào)。目前，部分研究證明腫瘤的形成于發(fā)生要晚于DNA的異常甲基化，因此某些特定的基因的異常甲基化可以為腫瘤提供生物學(xué)標(biāo)記。以現(xiàn)有的較成熟的科學(xué)技術(shù)，早期腫瘤的診斷是通過(guò)各種體腔內(nèi)鏡的檢查或病理組織的活檢分析，但這種檢查，會(huì)給病患造成一定的身體和心靈上的傷害。事實(shí)上，腫瘤細(xì)胞通過(guò)衰老、壞死或編程性死亡（凋亡）等代謝過(guò)程后，會(huì)脫落至尿液、痰液、血液等體液以及糞便排泄物中，也就是說(shuō)，可以通過(guò)檢查這些代謝物中的某些基因的異常甲基化情況，進(jìn)而檢查早期腫瘤。這樣便為早期腫瘤的篩查提供了一個(gè)簡(jiǎn)單易行且不會(huì)對(duì)患者造成負(fù)擔(dān)的一種新思路和新方法。[3]

2.2 染色質(zhì)重塑 DNA的重組，轉(zhuǎn)錄以及發(fā)生在染色體水平上，在這一系列過(guò)程中，染色質(zhì)重塑可能會(huì)使得核小體結(jié)構(gòu)和位置變化，最終導(dǎo)致染色質(zhì)的變化。重塑包含多種改變，最常規(guī)的是指染色質(zhì)某些區(qū)域?qū)嗣阜€(wěn)定性的變化。現(xiàn)如今的研究發(fā)現(xiàn)，至少有16種不同的組蛋白修飾，其中普遍熟悉的是精氨酸甲基化、賴(lài)氨酸甲基化、絲氨酸磷酸化和蘇氨酸等，這中間大部分影響DNA的修復(fù)、轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。人們發(fā)現(xiàn)體內(nèi)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑發(fā)生在轉(zhuǎn)錄因子、基因啟動(dòng)子中，以及染色質(zhì)重塑因子與啟動(dòng)子的某些特定的結(jié)合位點(diǎn)，從而使得特定的核小體位置改變，也可能引起核小體結(jié)構(gòu)改變，也有二者同時(shí)發(fā)生的情況。

組蛋白修飾一定程度上與癌癥的治療也是有關(guān)聯(lián)的。在前列腺癌的診斷和治療過(guò)程中，組蛋白H3第四位賴(lài)氨酸的二甲基化和 H3K18的乙?；３ｎA(yù)示著癌癥的復(fù)發(fā)率比較高。研究人員發(fā)現(xiàn)，組蛋白的乙?；揎椫泻土私M蛋白尾端賴(lài)氨酸的殘基正電，導(dǎo)致DNA的親和力降低，與結(jié)構(gòu)緊密的DNA相比，松散的DNA分子與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合更加容易，這種調(diào)節(jié)異常有可能導(dǎo)致原癌基因的激活，最后誘發(fā)癌癥。組蛋白乙?；敢种苿┠軌蚰孓D(zhuǎn)這種異常表達(dá)，這已經(jīng)成為為表觀遺傳學(xué)及醫(yī)學(xué)方面的研究熱點(diǎn)。期待這一技術(shù)可以早日應(yīng)用到癌癥的治療當(dāng)中。

2.3 小RNA 小RNA，就是Micro RNA 。Micro RNA是一類(lèi)內(nèi)生的、長(zhǎng)度約18-24個(gè)核苷酸的小RNA，可以通過(guò)幾個(gè)miRNA的組合來(lái)微妙調(diào)控基因表達(dá)。據(jù)相關(guān)研究人員推測(cè)，miRNA可能參與人體33%左右的基因調(diào)節(jié)。MicroRNAs 是一類(lèi)約21—23nt的單鏈小分子RNA，不同于雙鏈siRNA，但卻與siRNA聯(lián)系緊密。

miR-21現(xiàn)被認(rèn)為是一種致癌的基因，研究表明它在肺癌、胃癌、直腸癌等至少18種惡性腫瘤中高度表達(dá)，其作用為抗細(xì)胞凋亡并促進(jìn)細(xì)胞增殖，是一種很好的癌癥診斷標(biāo)記物，而如果在進(jìn)行化療后的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)高度表達(dá)的miR-21基因，則預(yù)示著更差的藥物療效。沒(méi)有起到很好的治療效果。根據(jù)以上的這些研究，miR-21這種miRNA在治療癌癥中發(fā)揮著重要作用，雖然目前對(duì)其具體的機(jī)制還不是很清楚，但其很可能成為癌癥治療的新方向。與此同時(shí)，我們（下轉(zhuǎn)第頁(yè)）

（上接第頁(yè)）

期待更多的致癌基因被發(fā)現(xiàn)并成功的避免它。[4]

3 表觀遺傳學(xué)的應(yīng)用

目前，表觀遺傳學(xué)在治療癌癥及雜種優(yōu)勢(shì)方面已經(jīng)取得一定的成果。目前表觀遺傳學(xué)的研究已經(jīng)在為癌癥的治療提供了新的思路，在指導(dǎo)其他復(fù)雜疾病的治療上也取得一定的進(jìn)展。國(guó)際間已成立了關(guān)于研究表觀遺傳學(xué)的合作交流組織。人們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞具有大部分的低甲基化和局部的高甲基化，各國(guó)科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)了一些癌癥與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系，如在子宮內(nèi)膜癌和大腸癌當(dāng)中，發(fā)生了DNA錯(cuò)配功能修復(fù)缺陷，其最常見(jiàn)的原因就是MLH1基因表觀遺傳沉默，進(jìn)而導(dǎo)致了一系列疾病。相信隨著研究的深入，表觀遺傳學(xué)一定可以在治療癌癥及其他重大疾病過(guò)程中發(fā)揮自己應(yīng)有的作用。

另外，表觀遺傳學(xué)在利用植物的雜種優(yōu)勢(shì)方面也頗有成效。我國(guó)于20世紀(jì)50年代開(kāi)始真正利用雜種優(yōu)勢(shì)，并在水稻和玉米的生產(chǎn)上取得了巨大成就，2010年，我國(guó)雜交稻的面積大約1800萬(wàn)hm?，累計(jì)推廣面積已達(dá)3.3億hm?。雖然雜種優(yōu)勢(shì)的分子機(jī)理仍未研究清楚，但研究已經(jīng)證明表觀遺傳修飾可以引起基因組大量等位基因的變異，從而使它們?cè)趶?fù)雜的遺傳網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮作用，取得不錯(cuò)的效果。如果將其分子機(jī)理研究清楚，一定能更好的為人類(lèi)造福。[5]

利用表觀遺傳學(xué)的相關(guān)知識(shí)，相信不久的將來(lái)，人類(lèi)將取得更多的成就。

表觀遺傳學(xué)探究了經(jīng)典遺傳學(xué)所不能解釋的生命科學(xué)現(xiàn)象，目前在生長(zhǎng)發(fā)育、雜種優(yōu)勢(shì)、作物抗逆和人類(lèi)疾病等都有一定的應(yīng)用，它將為人類(lèi)在新科學(xué)前進(jìn)的道路上指明方向。

參考文獻(xiàn)

薛京倫.表觀遺傳學(xué)：原理、技術(shù)與實(shí)踐[M].上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2006：1-399

齊翀， 劉炳亞. DNA甲基化標(biāo)志在胃腸腫瘤中的臨床應(yīng)用[J]. 中華腫瘤防治雜志， 2007， 14（8）：628-630

林潔， 朱益民， 來(lái)茂德. DNA甲基化檢測(cè)方法及其在腫瘤研究中的應(yīng)用[J]. 中華病理學(xué)雜志， 2009， 38（2）：139-141

劉謀澤， 何發(fā)忠， 張 偉. 抗腫瘤藥物的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2013（11）：1629-1636

崔會(huì)會(huì)， 項(xiàng)超， 石英堯， 王文生， 高用明. 雜種優(yōu)勢(shì)形成的表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展[J].植物遺傳資源學(xué)報(bào)，2015（5）：11-17