1例外傷患者多重耐藥菌感染治療及思考

姚永萍 程緒

[摘要]本文回顧和討論1例外傷患者多重耐藥菌感染的治療過(guò)程。通過(guò)回顧文獻(xiàn)，多學(xué)科會(huì)診，尋找實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，提出可行性建議，并協(xié)助制定藥物治療方案。入院后依據(jù)患者臨床微生物檢測(cè)的結(jié)果，結(jié)合藥物敏感試驗(yàn)，院內(nèi)相關(guān)專業(yè)人員對(duì)該患者用藥選擇進(jìn)行討論，最終患者的癥狀改善，感染情況得到控制。臨床藥師在診療活動(dòng)中及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥菌株，制定個(gè)體化藥物治療方案，保障患者用藥安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。

[關(guān)鍵詞]臨床藥師;多學(xué)科會(huì)診;多重耐藥菌;抗感染治療

[中圖分類號(hào)] R378.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）1（c）-0188-04

目前，感染性疾病的發(fā)病率逐年增高，細(xì)菌耐藥性與耐藥機(jī)制研究越來(lái)越多，對(duì)多重耐藥菌感染患者進(jìn)行治療是臨床醫(yī)護(hù)人員面臨的難題，臨床合理選用抗菌藥物是一項(xiàng)重要治療方法，怎樣規(guī)范使用抗感染藥物、規(guī)范醫(yī)療行為，提高醫(yī)療質(zhì)量？整合醫(yī)學(xué)理論下的“醫(yī)”和“藥”的深度融合，將“確定治療方案”與“選擇用藥方案”再到“藥學(xué)監(jiān)護(hù)”實(shí)施科學(xué)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)，是臨床合理用藥和實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥的有效途徑。本研究通過(guò)對(duì)1例外傷患者多重耐藥菌感染治療過(guò)程進(jìn)行分析，強(qiáng)調(diào)醫(yī)師、藥師、護(hù)師、醫(yī)技師對(duì)患者抗感染治療進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診的必要性，將診斷、治療、用藥、護(hù)理、監(jiān)測(cè)等綜合管理，重點(diǎn)體現(xiàn)臨床藥師參與藥物治療的專業(yè)價(jià)值和全程藥學(xué)服務(wù)的作用。

1病例資料

1.1病例情況

患者，女，45歲，轉(zhuǎn)入我院51日前，因車禍致頭面部、胸部等全身多處損傷，急診入四川省人民醫(yī)院創(chuàng)傷外科。診斷為：①開(kāi)放性顱腦損傷DCS 6分;②胸部閉合性損傷;③右側(cè)顴弓粉碎性骨折;④右側(cè)面頰部皮膚挫裂傷;⑤全身多處皮膚軟組織損傷;⑥失血性貧血;⑦低蛋白血癥;⑧電解質(zhì)紊亂;⑨肺部感染。術(shù)后抗感染治療，控制腦水腫，輸血，輸注白蛋白等對(duì)癥治療，后經(jīng)皮胃造瘺術(shù)。因肺部感染轉(zhuǎn)入ICU，抗感染，氣管切開(kāi)，病情好轉(zhuǎn)后轉(zhuǎn)回創(chuàng)傷外科。因間斷有癲癇發(fā)作，后經(jīng)家屬溝通病情趨于穩(wěn)定，按照就近治療的原則，于2017年11月8日自愿轉(zhuǎn)入我院治療。

此次車禍傷以來(lái)，患者昏迷至去皮質(zhì)狀態(tài)，胃管注入流質(zhì)飲食，大便干燥，尿管通暢，顏色泛黃、無(wú)沉淀。因氣管插管時(shí)間較長(zhǎng)，導(dǎo)致肺部感染，為細(xì)菌合并真菌感染，細(xì)菌培養(yǎng)后為銅綠假單胞菌合并白色念珠菌感染。

1.2藥物治療過(guò)程

患者入院后送檢標(biāo)本，血液分析結(jié)果：白細(xì)胞14.01×109/L，中性粒細(xì)胞84.3%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)11.81×109/L，紅細(xì)胞4.76×1012/L，血紅蛋白120 g/L。痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)+++。臨床根據(jù)微生物學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果診斷患者為多重耐藥銅綠假單胞菌感染，藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示：僅對(duì)左氧氟沙星、阿米卡星、環(huán)丙沙星、頭孢比肟、慶大霉素、妥布霉素、萬(wàn)古霉素敏感，對(duì)其他抗生素菌出現(xiàn)不同程度耐藥情況。針對(duì)該患者的血象、痰培養(yǎng)等檢查情況，提示細(xì)菌感染有使用抗生素的指征，對(duì)患者前期抗菌治療過(guò)程中所選用抗生素的實(shí)際情況，制訂了我院的初始治療方案，具體如下，注射用頭孢他啶（深圳立健藥業(yè)，批號(hào)：17120301，用藥劑量：3 g，q 12 h）治療7 d、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦（成都倍特藥業(yè)，批號(hào)：171201，用藥劑量：3 g，q 12 h）治療7 d、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（山東齊都藥業(yè)，批號(hào)：8C17100805，用藥劑量：0.4 g，qd）治療7 d。臨床藥師了解情況后實(shí)施用藥療效監(jiān)護(hù)，根據(jù)患者在進(jìn)行治療后的咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，肺部聽(tīng)診音、心率、呼吸頻率、PEF或FEV1、血氧飽和度、動(dòng)脈血?dú)夥治龅戎笜?biāo)評(píng)價(jià)藥物治療是否有效。臨床醫(yī)師主要按照《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》合理使用抗菌藥物，具體分析如下：頭孢他啶為第三代頭孢菌素類藥物，針對(duì)革蘭陰性菌和銅綠假單胞菌及厭氧菌均有較強(qiáng)的作用，頭孢哌酮鈉舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制藥復(fù)方制劑，與不耐酶的頭孢菌素合用，可以增強(qiáng)抗菌療效，尤其是針對(duì)耐藥菌引起的嚴(yán)重感染，鹽酸左氧氟沙星對(duì)銅綠假單胞菌革蘭陰性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，對(duì)其他厭氧菌有良好的抗菌作用。綜合評(píng)價(jià)：三者聯(lián)合使用方案是合理的，但忽略了白色念珠菌抗感染治療，此階段臨床藥師沒(méi)有參與初始治療方案的評(píng)價(jià)。

以上療程結(jié)束后，護(hù)師報(bào)告對(duì)患者行了醫(yī)院感染控制的護(hù)理干預(yù)措施，實(shí)現(xiàn)了個(gè)體化的用藥護(hù)理，但是患者吸痰時(shí)仍可見(jiàn)黃色黏稠痰液，雙肺呼吸音粗糙，可聞少量濕啰音。臨床藥師參與會(huì)診討論，醫(yī)師開(kāi)出醫(yī)囑通知醫(yī)技師進(jìn)行血象分析和藥物敏感試驗(yàn)，結(jié)果如下：白細(xì)胞7.85×109/L，中性粒細(xì)胞80.4%，紅細(xì)胞4.31×1012/L，血紅蛋白106 g/L，痰培養(yǎng)結(jié)果顯示銅綠假單胞菌生長(zhǎng)++++，根據(jù)血象和痰檢結(jié)果，評(píng)價(jià)抗菌治療效果不明顯。

經(jīng)過(guò)院內(nèi)臨床醫(yī)生、臨床藥師、檢驗(yàn)科工作人員聯(lián)合會(huì)診。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）合理用藥的“5R”標(biāo)準(zhǔn)，即正確的患者、正確的藥物、正確的劑量、正確的給藥途徑、正確的給藥時(shí)間和療程，協(xié)助醫(yī)生綜合病史、體征、輔助檢查結(jié)果，結(jié)合《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《國(guó)家抗微生物治療指南》（第二版）要求，臨床藥師加強(qiáng)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)與細(xì)菌和真菌混和感染治療的目標(biāo)相結(jié)合，臨床醫(yī)生重新制訂了治療方案，臨床藥師對(duì)抗菌藥物治療方案進(jìn)行了重新評(píng)估，制訂了個(gè)性化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃，對(duì)該患者用藥選擇展開(kāi)了討論，結(jié)果如下：目前該患者的治療方案是注射用頭孢他啶（用藥劑量：3 g，q 12 h）+硫酸阿米卡星注射液（用藥劑量：0.4 g，qd）+氟康唑氯化鈉注射液（用藥劑量：0.2 g，qd）聯(lián)合治療。硫酸阿米卡星為氨基糖苷類抗生素，是卡那霉素的半合成衍生物，是同類抗生素中抗菌譜最廣者，常用于耐藥菌感染，特別是對(duì)銅綠假單胞菌效果良好。氟康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，體內(nèi)活性強(qiáng)，主要用于白色念珠菌感染。

經(jīng)過(guò)1個(gè)療程治療，該患者情況較之前的臨床檢驗(yàn)效果有所改善，痰液較入院時(shí)明顯減少，無(wú)發(fā)熱，雙肺未聞及干濕啰音，白細(xì)胞由入院時(shí)的14.1×109/L控制至8.63×109/L，中性粒細(xì)胞80.5%。痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌+++，多重耐藥菌同入院時(shí)相比感染情況得到控制，但是因家屬特殊的原因，強(qiáng)烈要求出院而未進(jìn)行后續(xù)治療。

2討論

銅綠假單胞菌屬于條件致病菌，當(dāng)人體正常防御體系受損時(shí)可導(dǎo)致銅綠假單胞菌感染，臨床多見(jiàn)于長(zhǎng)期應(yīng)用激素、機(jī)械通氣、免疫缺陷或使用多種廣譜抗菌藥物等情況，是醫(yī)院感染重要條件致病菌之一[1]。近年來(lái)，醫(yī)院內(nèi)特別是有侵入性治療的重癥監(jiān)護(hù)病房的多重耐藥銅綠假單胞菌感染日益增多，對(duì)常用抗生素的耐藥率不斷攀升，耐藥譜廣，臨床治療十分困難，為抗菌藥物治療帶來(lái)極大挑戰(zhàn)[2]。因此，選用合理選用高效低毒的抗生素對(duì)臨床具有重要的意義。

2.1抗菌藥物的選擇與微生物試驗(yàn)的關(guān)系

對(duì)于本院收治的此患者，由于長(zhǎng)時(shí)間入住重癥監(jiān)護(hù)病房，加之氣管切開(kāi)、插管，銅綠假單胞菌的易感人群，一旦感染多數(shù)為多重耐藥菌株[3]。該患者手術(shù)后呈現(xiàn)植物人狀態(tài)，加之間斷有癲癇的發(fā)作，極易引起肺念珠菌病，其中感染白色念珠菌病可能會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的毒素，引發(fā)體克等嚴(yán)重癥狀，診斷標(biāo)準(zhǔn)以痰或支氣管分泌物標(biāo)本兩次顯微鏡檢測(cè)出酵母假菌絲或菌絲陽(yáng)性以及真菌培養(yǎng)念珠菌生長(zhǎng)為準(zhǔn)，并且兩次培養(yǎng)為同一菌種，確診原則需要組織病理學(xué)依據(jù)。文中案例通過(guò)藥物敏感試驗(yàn)可以看出該患者僅對(duì)幾類藥物有效，分別是氟喹諾酮類、氨基糖苷類、四代頭孢及萬(wàn)古霉素。據(jù)文獻(xiàn)查閱顯示，常用抗銅綠假單胞菌的首選藥物如氨曲南、哌拉西林舒巴坦等易耐藥[4]。

由于該患者情況十分復(fù)雜，在抗菌藥物的選擇上難度進(jìn)一步加大，就該患者具體情況，結(jié)合本院實(shí)際在使用的抗生素品種，應(yīng)根據(jù)抗菌藥物使用指南等權(quán)威書(shū)籍討論如何選擇抗菌藥物進(jìn)行治療。由此可見(jiàn)，診斷需要組織學(xué)和微生物學(xué)的支持，治療上則通過(guò)藥敏實(shí)驗(yàn)、藥學(xué)監(jiān)護(hù)等方式綜合判定合理選擇抗生素，此案例在初始治療方案中沒(méi)有對(duì)合并真菌感染的微生物試驗(yàn)引起足夠的重視，以致療效較差，增加了患者和家屬的負(fù)擔(dān)，通過(guò)后期臨床藥師、檢驗(yàn)師、護(hù)師的積極參與，臨床醫(yī)師根據(jù)臨床試驗(yàn)學(xué)結(jié)果調(diào)整了臨床治療方案，成效顯著發(fā)生改變。

2.2抗菌藥物的選擇

該患者在本院治療期間，分別使用過(guò)以下抗菌藥物進(jìn)行治療：頭孢他啶治療7 d、頭孢哌酮舒巴坦治療7 d、左氧氟沙星治療7 d，但效果不明顯。主要由于患者本身處于植物狀態(tài)，對(duì)其藥物治療的效果不好評(píng)價(jià)，通過(guò)臨床觀察其產(chǎn)生的痰液、咳嗽等癥狀來(lái)考慮是否有效，難以通過(guò)觀察患者精神狀況等情況進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。值得注意的用藥是氟喹諾酮類藥物治療銅綠假單胞菌感染的效果良好，但會(huì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如產(chǎn)生神志改變，抽搐、癲癇樣發(fā)作、短暫性視力損傷、頭痛頭昏和睡眠紊亂等，由于患者因頭部嚴(yán)重受傷入院，有腦神經(jīng)細(xì)胞異常放電致癲癇間斷發(fā)作，故氟喹諾酮類藥物對(duì)該患者必須謹(jǐn)慎使用，建議不作為首選藥物使用[5]。

《國(guó)家抗微生物治療指南》中有針對(duì)銅綠假單胞菌感染治療方案推薦，具體為：具有抗銅綠假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素（如頭孢他啶或頭孢吡肟2.0 g，iv，q 12～8 h;頭孢哌酮/舒巴坦3.0 g，iv，q 12～8 h;哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，iv，q 8～6 h;亞胺培南/西司他丁1.0 g，iv，q 12 h或0.5 g，iv，q 6 h;美羅培南1.0 g，iv，q 12～8 h;帕尼培南/倍他米隆1.0 g，iv，q 12 h或0.5 g，iv，q 6 h;比阿培南0.6 g，iv，q 12 h 或q 8 h）聯(lián)合氨基糖苷類，如阿米卡星 0.2 g，iv，q 12～8 h，若存在軍團(tuán)菌感染危險(xiǎn)因素應(yīng)同時(shí)聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類[6]。

臨床藥師基于患者病情結(jié)合《國(guó)家抗微生物治療指南》，針對(duì)治療過(guò)程中抗菌藥物的使用提幾點(diǎn)建議：①患者感染情況較嚴(yán)重，并且長(zhǎng)期臥床，身體狀況較差，加之本次感染為一多重耐藥銅綠假單胞菌感染，在選用抗菌藥物時(shí)不能單用一種抗生素，應(yīng)采用二聯(lián)或者是三聯(lián)抗生素同時(shí)使用[7]。如抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，本院可以選用頭孢他啶（頭孢吡肟）+阿米卡星聯(lián)合治療;抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+抗銅綠假單胞菌喹諾酮類，本院可以使用左氧氟沙星;喹諾酮類+氨基糖苷類;磷霉素+其他抗銅綠假單胞菌有效藥物，注意要提前1 h應(yīng)用磷霉素（磷霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合應(yīng)用可以減輕后者的耳毒性和腎毒性）[8]。由于患者有間斷癲癇的情況，故除非必要的情況下，不優(yōu)先使用氟喹諾酮類的藥物。使用該種治療方案不僅可以增強(qiáng)抗菌效果，同時(shí)可以延緩耐藥情況的發(fā)生，比單用一種抗菌藥物優(yōu)勢(shì)明顯。②應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)抗菌藥物合理使用的規(guī)范化培訓(xùn)。該名患者的感染情況嚴(yán)重，同時(shí)加上本身身體狀況不好，在痰培養(yǎng)結(jié)果顯示為多重耐藥銅綠假單胞菌感染時(shí)就應(yīng)該優(yōu)先選擇兩聯(lián)或者是三聯(lián)用藥，而不是在使用單一的抗生素治療效果不好時(shí)簡(jiǎn)單通過(guò)更換抗菌藥物種類，但不改變治療方式進(jìn)行解決[9]。所以，要求醫(yī)師級(jí)加強(qiáng)診療的準(zhǔn)確性，明確診斷，決定治療方案，重點(diǎn)關(guān)注醫(yī)囑中的血常規(guī)、感染性疾病篩查、痰病原性檢查及藥敏結(jié)果，護(hù)師則需要規(guī)范留取痰標(biāo)本，協(xié)助患者完成相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查[10]，觀察藥物不良反應(yīng)，藥師了解藥史情況，參與評(píng)估治療方案的合理性，對(duì)抗菌藥物的合理性提出意見(jiàn)，本案例中藥師在初始用藥的指導(dǎo)有待于加強(qiáng)，主要是對(duì)真菌治療的病情用藥評(píng)估不足，其次對(duì)初始治療限制性抗生素72 h癥狀改善不明顯的情況，提出針對(duì)性的調(diào)整抗菌藥物建設(shè)性意見(jiàn)不夠，沒(méi)有及時(shí)提醒醫(yī)師進(jìn)行藥物的調(diào)整，與醫(yī)師的溝通、交流、協(xié)作不夠，后期治療主動(dòng)參與意識(shí)加強(qiáng)，對(duì)臨床多學(xué)科協(xié)作治療起到了良好的作用[11]。③該患者由于在上一級(jí)醫(yī)院治療時(shí)，長(zhǎng)期使用美洛培南等廣譜抗生素，后綜合因素導(dǎo)致合并出現(xiàn)白色念珠菌感染。在本院治療期間曾一度出現(xiàn)使用抗真菌藥物后停用抗銅綠假單胞菌的抗菌藥物，通過(guò)臨床試驗(yàn)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病情出現(xiàn)“反彈”，顯而易見(jiàn)，該用藥方式并不合理，在抗真菌感染的同時(shí)如果細(xì)菌感染沒(méi)有得到有效的控制，是不能隨便停用相關(guān)藥物的，否則細(xì)菌感染得不到控制，可能導(dǎo)致病情加重的情況出現(xiàn)[12]，加強(qiáng)一線醫(yī)務(wù)人員的抗生素合理應(yīng)用教育，從“機(jī)體疾病診斷”“病原體”“抗菌藥物選擇”三者之間形成有效的、系統(tǒng)處理的臨床用藥思維顯得尤為重要。④在使用抗菌藥物治療的情況下，還應(yīng)該采取下列措施進(jìn)行預(yù)防治療：a.消除感染的高危因素，盡量減少侵入性操作，及時(shí)監(jiān)測(cè)并隔離多重耐藥銅綠假單胞菌感染患者，加強(qiáng)環(huán)境衛(wèi)生和手衛(wèi)生，切斷傳播途徑，有效控制菌株擴(kuò)散;b.綜合治療。多重耐藥銅綠假單胞菌感染患者，大部分年齡較大，并常常伴有其他基礎(chǔ)疾病，因此，應(yīng)重視基礎(chǔ)疾病的治療，這樣才能使患者的基本情況得以改善，有助于提高抗感染的治療效果[13]。

根據(jù)原衛(wèi)生部2012年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》第三十二條規(guī)定，對(duì)目標(biāo)細(xì)菌超過(guò)40%的耐藥率的抗菌藥物要慎用，對(duì)超過(guò)目標(biāo)細(xì)菌50%的耐藥率的抗菌藥物要采用藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇抗菌藥物，據(jù)資料顯示，銅綠假單胞菌多數(shù)超過(guò)40%的耐藥率耐藥率，增加臨床相應(yīng)標(biāo)本的送檢率是很有必要[14]。

綜上所述，該患者在本院的治療過(guò)程一定程度的反映出目前臨床醫(yī)生對(duì)抗菌藥物的使用還有需要提高的方面，同時(shí)還反映出臨床藥師在藥物治療中的參與的重要性，應(yīng)加強(qiáng)其主動(dòng)開(kāi)展對(duì)重癥患者藥學(xué)照護(hù)意識(shí)的培養(yǎng)。針對(duì)該案例，加強(qiáng)臨床觀察隨訪和藥學(xué)監(jiān)護(hù)的合作，臨床藥師在診療活動(dòng)中能根據(jù)發(fā)現(xiàn)的耐藥菌株，協(xié)助醫(yī)師協(xié)同工作，制定個(gè)體化藥物治療方案，增加藥物治療效果，降低耐藥菌株的產(chǎn)生，從而保障患者用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性[15]。

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（收稿日期：2018-08-07? 本文編輯：孟慶卿）