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    LCZ 696在心血管疾病治療中的研究進(jìn)展

    2019-03-18 01:19:00程昭賈大林
    中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2019年2期
    關(guān)鍵詞:腦啡肽酶纈沙坦抑制劑

    程昭 賈大林

    [摘要]心血管疾病已經(jīng)成為威脅全人類健康的嚴(yán)重疾病之一,盡管目前治療心血管疾病的藥物眾多,但其發(fā)病率及死亡率仍較高,因此探索新藥物,是目前心血管疾病治療的熱點(diǎn)。LCZ 696是一種新型的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑,具有抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶的雙重作用,是一種具有全新作用機(jī)制的心血管藥物,被認(rèn)為是近10年來心血管病治療領(lǐng)域的最重要的進(jìn)展之一。本文就LCZ 696的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)及其在心血管疾病治療中的研究作一綜述。

    [關(guān)鍵詞]LCZ 696;心力衰竭;高血壓;心肌梗死

    [中圖分類號(hào)] R541 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-4721(2019)1(b)-0029-05

    [Abstract] Cardiovascular disease has become one of the serious diseases threatening human health. Although various drugs have been used for cardiovascular diseases, the morbidity and mortality are still high. Therefore, exploring new medicines is a hot spot in the treatment of cardiovascular diseases now. LCZ 696 is a novel neuroendocrine inhibitor with a dual inhibition of angiotensin receptor and nekephalin, and it is a cardiovascular drug with a new mechanism of action, which is considered to be one of the most important advances in the field of cardiovascular disease treatment in the past 10 years. This paper reviews the mechanism of action, the pharmacokinetics of LCZ 696 and the researches in the treatment of cardiovascular diseases.

    [Key words] LCZ 696; Heart failure; Hypertension; Myocardial infarction

    心血管疾病是發(fā)展中和發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病和死亡的主要原因,據(jù)統(tǒng)計(jì),在2015年,全世界心血管疾病患者約4.2億人,而因心血管疾病死亡的人數(shù)約1792萬[1-2]。盡管目前心血管疾病的診斷和管理已得到明顯改善,但仍然是人類可持續(xù)發(fā)展的主要障礙。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotension-aldosterone system,RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)皮素系統(tǒng)被認(rèn)為是心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的主要神經(jīng)激素應(yīng)激系統(tǒng)[3]。目前,心血管疾病常用藥物都是基于阻斷上述神經(jīng)激素調(diào)節(jié)系統(tǒng),如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotension ?converting enzyme inhibitors,ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotension receptor blockers,ARB)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑(angiotension receptor antagonists,MRA)等。LCZ 696是一種新型的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑,為血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotension receptor-neprilysin inhibitors,ARNI),具有雙重阻斷作用,能同時(shí)阻斷血管緊張素受體和抑制腦啡肽酶,是一種具有全新作用機(jī)制的心血管藥物,被認(rèn)為是近10年來心血管病治療領(lǐng)域的最重要的進(jìn)展之一。本文主要對(duì)LCZ 696的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)及在心血管疾病治療中的研究作一綜述。

    1 LCZ 696的作用機(jī)制

    心血管疾病的發(fā)生與神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)密切相關(guān),交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)及RAAS系統(tǒng)的過度激活,是心力衰竭的主要代償機(jī)制,此外,眾多體液調(diào)節(jié)因子如精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)、利鈉肽類及內(nèi)皮素也參與心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié),并在心肌及血管重塑中起重要作用。LCZ 696是由血管緊張素受體抑制劑纈沙坦和中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑AHU-377的前體物質(zhì)(LBQ657)按1∶1的比例組成的復(fù)方制劑,能夠高選擇性抑制血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶[4]。血管緊張素Ⅱ不僅是一個(gè)強(qiáng)的血管收縮和生長(zhǎng)促進(jìn)肽,而且也與心臟重構(gòu)有關(guān),可以促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大及纖維化。過多的血管緊張素Ⅱ與心力衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),血管緊張素受體阻斷劑可以阻斷這一作用。腦啡肽酶(neprilysin,NEP)一種金屬內(nèi)肽酶[5],能夠催化降解包括利鈉肽、緩激肽、血管緊張素Ⅱ在內(nèi)的多種肽類[6];心鈉肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、C型利鈉肽(C-type natriuretic peptide ,CNP)均屬于利鈉肽家族。ANP主要由心房分泌,其生理作用為擴(kuò)張血管和利鈉排尿,對(duì)抗腎上腺素、腎素-血管緊張素和AVP系統(tǒng)的水鈉潴留效應(yīng)。BNP的生理作用與ANP相似但較弱,CNP主要位于血管系統(tǒng)內(nèi),其主要作用是擴(kuò)張血管及抑制心血管纖維細(xì)胞的增生。研究證實(shí),利鈉肽通過擴(kuò)張血管、利尿排鈉降低心臟的前后負(fù)荷改善心功能,同時(shí)抑制交感神經(jīng)活性、抑制心血管纖維細(xì)胞增生而改善心室重塑[7]。腦啡肽酶抑制劑通過抑制NEP活性,減少利鈉肽的降解而發(fā)揮心血管保護(hù)作用。因此,從作用機(jī)制上,LCZ 696通過阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合,抑制血管緊張素Ⅱ的作用,使血管舒張、排鈉利尿、抑制心肌細(xì)胞肥大和纖維化,是治療心血管疾病的一種途徑,而阻斷NEP、提高利鈉肽水平是另一種方法,二者聯(lián)合可以更好的發(fā)揮協(xié)同作用,成為心血管疾病藥物開發(fā)的一個(gè)重要方向[8-10]。

    2 LCZ 696的藥代動(dòng)力學(xué)

    2.1吸收

    LCZ 696經(jīng)口服給藥后在體內(nèi)按照1∶1比例分解成沙庫(kù)必曲和纈沙坦,沙庫(kù)必曲是一種NEP抑制劑前體藥物,其半衰期短,在非特異性酯酶的作用下水解掉乙?;?yōu)榛钚缘腘EP抑制劑,即LBQ657[11-12]。LBQ657的最大峰值呈劑量和時(shí)間依賴性,其口服生物利用度超過60%。LCZ 696中纈沙坦的生物利用度要高于市售的纈沙坦片劑,其26,51,103 mg的纈沙坦相當(dāng)于市售的40,80,120 mg纈沙坦片劑。每日給藥2次,沙庫(kù)必曲、LBQ657和纈沙坦在3 d內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度,沙庫(kù)必曲和纈沙坦不會(huì)大量蓄積,而LBQ657可蓄積1.6倍。LCZ 696與食物同服對(duì)沙庫(kù)必曲、LBQ657和纈沙坦全身暴露量的影響無臨床意義,所以在空腹及非空腹情況下都可服用。

    2.2分布

    LCZ 696與血漿蛋白的結(jié)合率為94%~97%,根據(jù)血漿暴露量與腦脊液暴露量的比較,LBQ657透過血腦屏障程度有限,僅為0.28%。沙庫(kù)必曲和纈沙坦的平均表觀分布容積范圍分布為103 L和75 L。

    2.3代謝

    沙庫(kù)必曲迅速通過酯酶轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)BQ657,LBQ657沒有明顯的進(jìn)一步代謝。纈沙坦代謝極少,因此以代謝產(chǎn)物形式的回收率僅占給藥劑量約20%。在血漿中觀察到低濃度羥基代謝產(chǎn)物(<10%)。由于CYP450酶極少介導(dǎo)沙庫(kù)必曲和纈沙坦代謝,預(yù)期在與影響CYP450酶的藥物合用時(shí)不會(huì)對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響。

    2.4排泄

    口服給藥后,LCZ 696中沙庫(kù)必曲(主要為L(zhǎng)BQ657)52%~68%經(jīng)尿液排泄,37%~48%經(jīng)糞便排泄;纈沙坦及代謝產(chǎn)物13%經(jīng)尿液排泄,86%經(jīng)糞便排泄。沙庫(kù)必曲、LBQ657和纈沙坦的平均血漿消除半衰期分別為1.43、11.48和9.90 h。

    3 LCZ 696在心力衰竭中的研究

    3.1 LCZ 696在射血分?jǐn)?shù)保留性心衰的研究

    射血分?jǐn)?shù)保留性心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)是指射血分?jǐn)?shù)正?;蚪咏#掖嬖谛牧λソ叩陌Y狀和(或)體征。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為存在心力衰竭的癥狀和(或)體征,左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)基本正常,左心室舒張末期容積指數(shù)<97 ml/m2,左心室舒張功能障礙的證據(jù)(如左心室充盈壓升高或左心室舒張異常),和(或)結(jié)構(gòu)異常(如左心室肥厚、左心房擴(kuò)大及心房顫動(dòng))與BNP或NT-ProBNP升高[13-14]。HFpEF發(fā)病率和死亡率較高,且暫無有效的治療措施改善其發(fā)病率和死亡率[15]。盡管控制血壓被認(rèn)為是治療HFpEF的核心策略,但控制血壓對(duì)HFpEF患者的心血管及腎臟保護(hù)作用尚不確切,亦無證據(jù)顯示控制血壓可以改善HFpEF患者的癥狀及預(yù)后[16-17]。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明LCZ 696對(duì)心力衰竭患者有較好的效果。Pardeep等[15]研究納入301例射血分?jǐn)?shù)保留性心衰患者,這些患者在停用常用的ACEI或ARB藥物24 h后按照1∶1比例開始隨機(jī)分為L(zhǎng)CZ 696組和纈沙坦組,治療36周,其中前12周為研究期,后24周為延長(zhǎng)期。主要終點(diǎn)事件為:兩組12周后NT-ProBNP的變化;次要終點(diǎn)事件為36周后兩組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)(包括左室容積、LVEF、左房容積、舒張功能)變化、血壓、美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)分級(jí)、臨床綜合評(píng)估及生活質(zhì)量。結(jié)果顯示,治療12周后,LCZ 696組NT-ProBNP下降比纈沙坦組更明顯(變化率為0.76,95%CI 0.63~0.92,P=0.006),同時(shí)LCZ 696組血壓也明顯下降,但兩組NYHA分級(jí)改善情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組NT-ProBNP變化與血壓變化無明顯聯(lián)系。治療36周后,盡管兩組NT-ProBNP較基線水平仍下降,但兩治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.20)。36周后LCZ 696組的左房容積及大小均顯著減少(P<0.05),其他超聲心動(dòng)圖指標(biāo)如左室容積、LVEF和舒張功能則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與纈沙坦比較,LCZ 696治療36周后NYHA心功能分級(jí)得到改善(P=0.05)。兩組在治療12周和36周的臨床綜合評(píng)估及生活質(zhì)量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Solomon等[18]研究也表明LCZ 696能使HFpEF患者獲益,但這種獲益并不依賴于收縮壓的降低。目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的PARAGON-HF試驗(yàn)(Clinical Trial.gov identifier:NCT01920711)納入4800例NT-ProBNP升高的HFpEF患者,評(píng)估LCZ 696與纈沙坦對(duì)HFpEF患者心血管死亡和心力衰竭再住院主要復(fù)合結(jié)局的影響,該試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2019年完成。Simpson等[19]研究(clinical trial.gov identifier:NCT0 3066804)是一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn),目前正在招募患者,該試驗(yàn)旨在證明LCZ 696與個(gè)體化藥物治療(纈沙坦、依那普利和安慰劑)比能更好的降低HFpEF患者的NT-ProBNP,改善心衰癥狀。

    3.2 LCZ 696在射血分?jǐn)?shù)減低性心衰的研究

    射血分?jǐn)?shù)減低性心衰(Heart failere with reduced ejection fraction,HFrEF)是指射血分?jǐn)?shù)減低(LVEF<40%)的心力衰竭,其全因死亡率一般高于HFpEF[20]。神經(jīng)-激素拮抗劑(ACEI、MRA及β受體阻滯劑)已被證明可以改善HFrEF的生存率,故推薦用于每一個(gè)HFrEF患者,除非有禁忌證或不能耐受。盡管神經(jīng)-激素阻滯劑已廣泛應(yīng)用于臨床,但HFrEF的發(fā)病率及死亡率仍居高不下,2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南推薦LVEF≤35%的HFrEF患者可使用ARNI(Ⅰ,B),推薦所有NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級(jí)、可以耐受ACEI/ARB治療的慢性癥狀性HFrEF患者更換為ARNI(Ⅰ,A)[21]。Ulrik等[22]研究入選HFrEF患者8422例,其納入標(biāo)準(zhǔn)為NYHF分級(jí)Ⅱ~Ⅲ級(jí)、LVEF≤40%、BNP≥150 pg/ml或NT-ProBNP≥600 pg/ml,既往12個(gè)月內(nèi)因心力衰竭住院患者BNP≥100 pg/ml或NT-ProBNP≥400 pg/ml。每個(gè)入選患者必須已服用相當(dāng)于依那普利10 mg/d一次劑量的ACEI或ARB類藥物,同時(shí)β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑已達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度。排除標(biāo)準(zhǔn)為既往不能耐受ACEI/ARB類藥物、癥狀性高血壓(或篩選時(shí)收縮壓<100 mmHg或隨機(jī)收縮壓<95 mmHg)、估測(cè)腎小球?yàn)V過率<30 ml/(min·1.73 m2)、篩查時(shí)血鉀>5.2 mmol/L(或隨機(jī)血鉀>5.4 mmol/L)和既往血管神經(jīng)性水腫病史。研究主要終點(diǎn)事件為心血管死亡和因心力衰竭再住院,該試驗(yàn)中位隨訪時(shí)間27個(gè)月,因LCZ 696組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為21.8%,顯著低于依那普利組(26.5%),超過預(yù)期設(shè)定范圍而提前終止試驗(yàn)。McMurray等[23]報(bào)道的一項(xiàng)研究分析了LCZ 696與安慰劑在射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭患者中的效果,結(jié)果顯示LCZ 696組與安慰劑組比較,心血管病死率和因心力衰竭再住院率明顯減低(P<0.0001)。這一結(jié)果與PARADIGM-HF研究結(jié)果一致。近年來,很多研究表明LCZ 696使HFrEF患者臨床獲益與性別、地理差異和心衰病因(缺血或非缺血)無關(guān)[24-26]。

    4 LCZ 696在高血壓中的研究

    LCZ 696也被用于治療高血壓。一項(xiàng)發(fā)表在柳葉刀的研究表明[27],與纈沙坦和AHU377比較,LCZ 696能顯著降低收縮壓、舒張壓和脈壓。該研究入選1328例輕、中度高血壓患者,隨機(jī)分為L(zhǎng)CZ 696組、AHU377組和纈沙坦組,治療8周后,LCZ 696組的平均坐位舒張壓比纈沙坦組下降明顯(P<0.0001),該研究的大部分研究對(duì)象為白種人。Kario等[28]以亞洲高血壓患者為研究對(duì)象進(jìn)行了一項(xiàng)類似的研究,該研究納入389例輕中度高血壓患者,結(jié)果表明LCZ 696組與安慰劑組比較,診室收縮壓和舒張壓明顯下降(P<0.0001),脈壓、24 h動(dòng)態(tài)血壓、24 h動(dòng)脈脈壓也明顯降低。Tzung-Dau等[29]以鹽敏感性高血壓患者為研究對(duì)象,比較LCZ 696與纈沙坦的降壓效果,結(jié)果顯示LCZ 696能顯著降低鹽敏感性高血壓患者的診室血壓和動(dòng)態(tài)血壓,而且降低夜間血壓比白天血壓和24 h平均血壓更明顯。另一項(xiàng)納入了371例服用氨氯地平控制血壓不佳者為研究對(duì)象的研究[30]表明,與單用氨氯地平比較,氨氯地平聯(lián)合LCZ 696更能降低24 h動(dòng)態(tài)血壓及脈壓,而且不良事件發(fā)生率低于氨氯地平組。

    5 LCZ 696在心肌梗死中的研究

    Andrew 等[31]以Sprague-Dawley大鼠作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,結(jié)扎冠脈的左前降支,形成心肌梗死,1周后分別給予LCZ 696和培哚普利,5周后結(jié)果顯示,LCZ 696組左室射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù)(fractional shortening,F(xiàn)S)均高于培哚普利組(EFP=0.026 FSP=0.048),對(duì)每組治療前后配對(duì)分析結(jié)果顯示,LCZ696組經(jīng)治療后左室縮短分?jǐn)?shù)較治療前增加(P=0.045),而培哚普利組未見明顯變化。該實(shí)驗(yàn)還表明LCZ 696與培哚普利均有抗心肌肥厚和纖維化的作用,但LCZ 696比培哚普利有更強(qiáng)大的心肌保護(hù)作用。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[32]表明,LCZ 696組與依那普利組比較,能顯著提高心肌梗死后的生存率(P<0.01),而各組的主要死因是左室破裂,該實(shí)驗(yàn)還表明LCZ 696組因左室破裂導(dǎo)致的死亡率也明顯低于依那普利組(P<0.05)。LCZ 696改善了心肌梗死后RAAS系統(tǒng)和利鈉肽系統(tǒng)的失衡,預(yù)防心肌梗死后心臟破裂并發(fā)癥的發(fā)生。

    6總結(jié)

    ARNI是心血管治療領(lǐng)域的新藥物,能夠高選擇性抑制血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶,其代表藥物L(fēng)CZ 696已經(jīng)在美國(guó)、歐盟通過審批[33],并獲得了歐美指南一直推薦。LCZ 696在改善心衰預(yù)后和高血壓方面的優(yōu)勢(shì)顯著,可以有效降低心力衰竭患者的住院率及病死率,改善臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量,具有廣闊的前景。但在心肌梗死方面還缺乏大規(guī)模的臨床證據(jù),尚待進(jìn)一步研究。

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    (收稿日期:2018-08-21 ?本文編輯:崔建中)

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