有效抗病毒是降低肝硬化肝癌風險的關(guān)鍵

慢性乙型肝炎是全球重大公共衛(wèi)生問題之一。2018年11月8日，國家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準由吉利德科學研發(fā)的新一代抗乙肝病毒新藥富馬酸丙酚替諾福韋（韋立得）在中國上市。此藥可用于治療成人和12歲以上且體重至少為35公斤的青少年的慢性乙型肝炎。在去年12月8日舉行的韋立得中國上市會上，中國工程院院士、中華醫(yī)學會肝病學分會名譽主任委員、北京大學醫(yī)學部莊輝教授介紹了我國乙肝流行現(xiàn)狀并強調(diào)，有效抗病毒治療是降低乙肝相關(guān)肝硬化肝癌風險的關(guān)鍵。

嚴重的公共衛(wèi)生問題

莊輝教授首先介紹說，當前，慢性乙型肝炎已成為是一個威脅人民生命健康的嚴重公共衛(wèi)生問題，據(jù)估計，我國每年約有40萬人死于肝炎相關(guān)并發(fā)癥，而乙型肝炎病毒（HBV）感染是導致我國肝硬化的主要原因。2014年發(fā)表的一項中國肝硬化患者病因構(gòu)成分布回顧性橫斷面調(diào)查研究顯示，我國77.22%的肝硬化由HBV感染引起，其他原因分別是丙肝病毒（HCV）、HCV+HBV，酒精、混合病因，隱源性和自發(fā)免疫性肝病等;同時，HBV感染也是導致我國肝癌的主要病因。國家癌癥中心對2013年1月1日至2014年12月31日中國北方地區(qū)2172例經(jīng)組織學診斷為原發(fā)性肝癌的患者HBsAg、抗-HBc等研究發(fā)現(xiàn)，1823例肝癌患者與單純HBV感染相關(guān)，即超過84%的肝癌與HBV感染有關(guān)，HBV感染意味著罹患肝硬化和肝癌風險明顯增高。世界衛(wèi)生組織發(fā)出警告，如果不采取有效措施，從2015年到2030年未來15年間，中國將約有1000萬患者死于慢性肝炎相關(guān)的肝硬化和肝癌，其中絕大多數(shù)由乙肝引起。

莊輝教授介紹，2016年5月召開的世界衛(wèi)生大會上通過了《全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略》，全球達成的一致目標是到2030年消除病毒性肝炎這一重大公共衛(wèi)生威脅。這一戰(zhàn)略目標的愿景是讓每一個乙肝患者得到安全、可支付得起的預(yù)防、關(guān)懷和治療。長遠策略目標，一是到2030年乙肝和丙肝新發(fā)感染病例減少90%，其中到2020年下降30%，到2030年下降90%;新發(fā)病例由2015年600萬例至1000萬例下降至2030年90萬例。二是乙肝和丙肝引起的死亡人數(shù)減少65%，其中到2020年下降10%，到2030年下降65%;死亡人數(shù)由2015年140萬例下降至2030年50萬例。但莊輝教授坦言，我國乙肝丙肝診斷率和治療率還較低，目前我國HBV感染者約8600萬，被診斷的只有1608萬人，占18.7%，81%未被診斷;接受乙肝治療的只有350萬人，占4.1%，這與WHO提出的90%診斷率和80%治療率的目標還存在很大差距。為實現(xiàn)2030年消除病毒性肝炎目標，首先要通過免疫接種等措施加強預(yù)防;二要繼續(xù)擴大篩查，發(fā)現(xiàn)更多患者;三是對感染人群給予積極治療，早診斷、早治療才能最終達到消除乙肝的目標。

抗病毒治療延緩疾病進展

莊輝教授說，乙肝如果不治療將有一定比例的患者發(fā)展成肝硬化和肝癌，因此慢性HBV感染者治療的主要目標非常明確，即防止和減少疾病進展，阻斷乙肝進展到肝硬化和肝癌，從而改善患者生活質(zhì)量和延長生存時間。

莊輝教授介紹，REVEAL研究證實有效抗病毒治療可以延緩疾病進展。REVEAL研究是1991年至1992年中國臺灣地區(qū)開展的一項基于人群的前瞻性隊列研究，研究人員對3653名未經(jīng)治療的30歲至65歲HBsAg陽性和HCV抗體陰性的慢性乙肝感染者開展了平均11.4年的隨訪，旨在調(diào)查該人群肝硬化發(fā)生率，并確定HBV DNA水平作為肝硬化進展的重要預(yù)測指標。研究發(fā)現(xiàn)，乙肝發(fā)生肝硬化和肝癌風險隨HBV DNA病毒載量升高而增加?？共《局委熀箅S著病毒載量下降，發(fā)生肝硬化和肝癌風險明顯減少，表明有效抗病毒治療可減少乙肝患者罹患肝硬化肝癌風險。2015年發(fā)表的另外一項研究顯示，長期口服核苷類似物（NA）治療可顯著降低乙肝相關(guān)肝移植風險。該研究為一項多中心、前瞻性隊列研究，納入2005年至2012年間707名HBV感染并首發(fā)失代償肝硬化患者，旨在判斷抗病毒治療對HBV相關(guān)失代償肝硬化患者的長期效果。

莊輝教授介紹，基于亞洲人群和醫(yī)院的“中國臺灣全民研究”、“中國香港隊列研究”等多個研究證實，乙肝患者通過藥物治療降低血清HBV DNA載量可降低肝癌發(fā)生風險?！爸袊_灣全民研究”是一項回顧性全民隊列研究，研究人員收集了1997年1月1日至2010年12月31日中國臺灣地區(qū)全民健康保險數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)數(shù)據(jù)，采用傾向性評分匹配21595名慢性乙肝患者接受NA治療至少90天，21595名慢性乙肝患者未經(jīng)治療，后者作為對照組接受保肝藥治療至少90天，平均治療和隨訪時間分別為3.46年和5.24年。研究結(jié)果顯示，肝癌相對風險下降63%。

“中國臺灣隊列研究”（C-TEAM研究）是一項多中心回顧-前瞻性隊列研究，納入基線HBV DNA大于等于2000 IU/mL，接受恩替卡韋長期治療的初治肝硬化慢性乙肝患者1315例和503例未治療的肝硬化患者，中位治療時間和隨訪時間分別為4年和6年，比較了兩組肝硬化、肝癌事件和死亡發(fā)生率。研究結(jié)果顯示，肝癌相對風險下降60%。

“日本隊列研究”是一項回顧性隊列研究，旨在通過2004年至2010年間510例每天使用0.5毫克恩替卡韋的慢性乙肝患者和2332例NA初治慢性乙肝患者的比較，評估長期恩替卡韋治療是否能降低肝癌風險。研究結(jié)果顯示，肝癌相對風險下降63%。

“中國香港隊列研究”是一項回顧性隊列研究，納入每天使用0.5毫克恩替卡韋治療至少12個月的慢性乙肝患者，歷史對照隊列包括自1997年在常規(guī)門診中未經(jīng)治療的患者，主要終點為5年積累肝臟事件，包括肝硬化、肝癌等。研究結(jié)果顯示，肝癌相對風險下降45%。

莊輝教授強調(diào)，我國2030年消除病毒性肝炎面臨巨大挑戰(zhàn)。調(diào)查顯示，90%的農(nóng)村慢性乙肝女性不清楚自己處于HBV感染狀態(tài)，三分之一的慢性乙肝患者不知道目前有了有效的抗HBV藥物，超過50%的慢性乙肝患者從未進行過規(guī)范抗病毒治療，超過60%的慢性乙肝患者未達到停藥標準就提前自行停藥。因此，降低乙肝所致肝癌風險不僅需要長期有效抗病毒治療，更需要提高公眾對乙肝的知曉率，加強HBV檢測是提高乙肝診斷率和治療率的關(guān)鍵。

首選強效安全性好的藥物

重慶醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院院長任紅教授在會上作了題為《慢性乙型肝炎的治療，我們是否可以做得更好？》的報告。任紅教授說，REVEAL研究證明HBV DNA病毒載量越低，遠期肝癌風險就越低，通過抗病毒治療可持續(xù)抑制病毒復制，消除了HBV誘導的壞死炎癥活動和肝纖維化進展過程，從而降低了肝癌風險?；谘C醫(yī)學研究，只要診斷為HBV感染，患者符合抗病毒治療要求，都應(yīng)建議進行抗病毒治療，但要選擇強效抗病毒、低耐藥、安全持久的強病毒抑制治療方案。

任紅教授還介紹說，近20年來已有多種慢性乙肝抗病毒藥物獲批進入臨床使用。包括1998年批準的拉米夫定（LAM），2005年批準的恩替卡韋（ETV）和阿德福韋酯（ADV），2006年批準的PEG-干擾素，2007年批準的替比伏定（LdT），2013年批準的富馬酸替諾福韋酯（TDF）和2018年11月剛批準的富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）。隨著臨床研究的深入，新藥上市時間不僅更短，療效更是優(yōu)于早期上市藥物。如TAF與TDF相比，臨床用量減少10倍，給藥后血漿替諾福韋（TFV）在全身血漿中的平均暴露量降低89%，減少了身體毒性。體外試驗表明，TAF在人體原代肝細胞內(nèi)產(chǎn)生的二磷酸替諾福韋（TFV-DP）的濃度是TDF的5倍，TAF直接“靶向”肝臟，進一步提高了抗病毒療效。

108號研究和110號研究是兩項有關(guān)TAF的全球多中心臨床三期注冊研究，研究涉及1632名初治和經(jīng)治的成年HBeAg陰性和HBeAg陽性乙肝病毒感染者，來自全球17個國家和地區(qū)的105個研究中心參與了這兩項隨機、雙盲、多中心的非劣效性研究。綜合兩項研究結(jié)果，TAF對HBeAg陰性患者有強力的抗病毒療效，截至96周TAF的HBV DNA抑制率與TDF相似。TAF對HBeAg陽性患者有強力的抗病毒療效，截至96周TAF的HBV DNA抑制率與TDF相似?？紤]到病毒進化和變異會導致耐藥發(fā)生，因此HBV治療應(yīng)選擇耐藥性較低或無耐藥的藥物，才能實現(xiàn)長期抗病毒治療，實現(xiàn)阻斷疾病發(fā)展和減少肝癌風險的目的，而早期上市的藥物存在最大的問題就是容易發(fā)生耐藥。有關(guān)TAF研究顯示，在接受為期96周的治療期間，TAF沒有檢測到耐藥。

任紅教授接著說，乙肝是一種長期疾病，患者可帶病存活數(shù)十年，抗病毒治療時間長，一些患者需要5年以上甚至可能終身抗病毒治療，患者同時還有可能存在高血壓、高血脂癥、肝硬化、糖尿病、腎結(jié)石、骨質(zhì)疏松和終末期腎病等疾病，特別是隨著患者年齡增長，合并其他疾病風險也不斷增加。一項來自中國臺灣的隊列研究顯示，基線時HBV患者合并癥發(fā)生率顯著高于非HBV感染人群，因此，實現(xiàn)慢性乙肝長期治療還需考慮藥物安全性問題，考慮藥物間作用和不良反應(yīng)。如由于TDF存在腎臟毒性和骨代謝風險，因此對于60歲以上乙肝患者不太適用。與TDF相比，TAF治療對eGFR影響比TDF顯著減小，對腎功影響更小;TAF引起的髖部和脊柱骨密度下降比TDF更小，安全性更好。此外，TAF相比于TDF，TAF治療后ALT復常率顯著改善，較高的ALT復常率有可能帶來肝臟更好的長期組織學改善。

任紅教授說，降低肝癌風險是慢性乙型肝炎治療的主要目標，持續(xù)抑制HBV DNA復制是實現(xiàn)治療目標的基石，抗病毒治療需選擇TAF等強病毒抑制、低耐藥、長期使用安全性好的藥物，目前國內(nèi)外多個指南推薦的首選抗病毒藥物也都遵循了這一原則。美國肝病研究學會（AASLD）2018推薦，首選ETV、TDF、TAF作為初始治療藥物。歐洲肝臟研究學會（EASL）2017推薦，首選方案為ETV、TDF、TAF單藥治療;年齡大于60歲，伴有骨病和腎功能改變的患者選擇ETV或TAF優(yōu)于TDF，其中有核苷類似物暴露史的患者，TAF應(yīng)該優(yōu)先于ETV。亞太肝臟研究學會（APASL）2015推薦，TDF或ETV是首選的一線治療藥物。WHO也在2015年推薦使用高耐藥屏障NAs（TAF或ETV）。中國《慢性乙型肝炎防治指南》2015指南對初治患者優(yōu)先推薦使用ETV或TAF。

改革開放40年乙肝防治成效顯著

2018年我國改革開放迎來40周年，莊輝教授介紹了40年來我國乙肝防治取得的主要成就。

一是我國于1992年將乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃管理，所有新生兒于出生后24小時內(nèi)接種首針乙肝疫苗，并于1月和6月齡時各接種一劑乙肝疫苗，但疫苗及接種費用由家長負擔。2002年后乙肝疫苗免費但仍收取接種費。2005年原衛(wèi)生部出臺《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》，新生兒乙肝疫苗免疫完全免費。目前我國新生兒乙肝疫苗出生24小時內(nèi)及時接種率和全程3針接種率都超過90%。2009年至2011年，全國范圍內(nèi)對1994年至2001年出生的15歲以下未免疫兒童進行乙肝疫苗查漏補種，共累計補種6800余萬人。經(jīng)過40年的不懈努力，我國從乙肝高流行區(qū)降到中等流行區(qū)，較1992年減少3000萬至4000萬HBV感染者，乙肝防治取得顯著成效。

多年來通過各方努力，我國在阻斷乙肝母嬰傳播方面取得了矚目成就和寶貴經(jīng)驗。從2003年開始，我國對孕婦進行人類免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒和HBsAg篩查;2015年篩查所有孕婦，HBsAg陽性母親的新生兒用乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗聯(lián)合免疫，進一步提高了HBV母嬰傳播的阻斷率。1992年、2006年和2014年，我國乙肝血清流行病學調(diào)查表明，5歲以下兒童HBsAg 流行率分別為9.67%、0.96%和0.32%，下降96.8%。1992年至2014年約1億名兒童免受HBV感染，提前實現(xiàn)了WHO提出的5歲以下兒童慢性HBV感染率低于1%的目標，這一成績被譽為20世紀最重大的公共衛(wèi)生成就之一。2014年2月，WHO向中國政府頒獎，表彰中國在兒童乙肝防控工作中所取得的突出成就。

二是加強患者管理，規(guī)范乙肝抗病毒治療。2005年中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會共同發(fā)布《慢性乙型肝炎防治指南》，指南提出抗病毒治療是關(guān)鍵。2010 年和 2015年先后對該指南進行了修改，更切合我國實際并與國際各大指南接軌。乙肝抗病毒治療是關(guān)鍵這一理念已被廣大醫(yī)生和患者所接受，對規(guī)范我國乙肝診治、加強患者管理和提高療效具有重要意義。數(shù)據(jù)顯示，乙肝患者中接受抗病毒治療的比例由該指南發(fā)布前的19%，已提高至其發(fā)布后的40%，近年來乙肝患者接受抗病毒治療后肝硬化、肝癌等發(fā)生率顯著下降。

三是消除乙肝歧視。乙肝不僅僅是醫(yī)學問題，也是社會學和法學問題。2005年后，我國政府相繼出臺多項法律法規(guī)消除乙肝歧視。2005年原人事部和原衛(wèi)生部共同發(fā)布《公務(wù)員錄用體檢通用標準（試行）》，在通用標準的體檢表中取消了HBV標志物檢測。2007年原勞動和社會保障部和原衛(wèi)生部發(fā)布行政規(guī)章，保護HBV感染者的就業(yè)權(quán)利和隱私權(quán)，用人單位不得以慢性乙肝感染為理由拒絕招用或者辭退員工。2010年2月原人力資源和社會保障部、原衛(wèi)生部和教育部聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于進一步規(guī)范入學和就業(yè)體檢項目維護乙肝表面抗原攜帶者入學和就業(yè)權(quán)利的通知》，取消就業(yè)和入學時的強制性乙肝檢查。在上述法律法規(guī)頒布后，HBV感染者在求學就業(yè)方面的境遇得到明顯改善。此外，通過長期不懈的大力宣傳，乙肝防治知識廣為普及，公眾對乙肝防治知曉率明顯提高。

莊輝教授最后說，防治肝病需要政府、非政府組織、醫(yī)療行業(yè)、社會及患者個人的共同努力，面對挑戰(zhàn)，中國要達到WHO提出的2030年消除病毒性肝炎的目標，仍需要做出更大的努力。

專家簡介

莊輝，中國工程院院士、教授、博士生導師，現(xiàn)任北京大學醫(yī)學部教授，中華醫(yī)學會肝病學分會名譽主任委員，中華預(yù)防醫(yī)學會副會長，中華醫(yī)學會理事，世界衛(wèi)生組織西太區(qū)控制乙型肝炎專家組成員，世界肝炎聯(lián)盟公共衛(wèi)生專家。《中華病毒病雜志》等十余種期刊的主編、編委或顧問，在國內(nèi)外學術(shù)期刊發(fā)表論文600余篇。