早期無創(chuàng)正壓通氣對重癥急性胰腺炎合并肺損傷的保護(hù)作用機(jī)制

楊雍 呂汝琦 劉丹

摘要：重癥急性胰腺炎（SAP）所致急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是SAP早期死亡的主要原因，是肺外型 ARDS 的典型代表，已有研究證實(shí)早期無創(chuàng)正壓通氣對 SAP所致 ARDS是一種行之有效治療方法。本文主要就早期無創(chuàng)正壓通氣對重癥急性胰腺炎合并肺損傷的保護(hù)作用及其作用機(jī)制研究情況進(jìn)行綜述，為早期無創(chuàng)正壓通氣用于重癥急性胰腺炎合并肺損傷治療提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：重癥急性胰腺炎;早期;無創(chuàng)正壓通氣;急性肺損傷

中圖分類號：R576? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.03.018

文章編號：1006-1959（2019）03-0055-03

Abstract：Acute lung injury （ALI）/acute respiratory distress syndrome （ARDS） caused by severe acute pancreatitis （SAP） is the main cause of early SAP death and is a typical representative of extrapulmonary ARDS. Early studies have confirmed non-invasive positive pressure ventilation. It is an effective treatment for ARDS caused by SAP. This article reviews the protective effects of early noninvasive positive pressure ventilation on severe acute pancreatitis with lung injury and its mechanism of action， and provides a basis for early noninvasive positive pressure ventilation for the treatment of severe acute pancreatitis with lung injury.

Key words：Severe acute pancreatitis;Early;Noninvasive positive pressure ventilation;Acute lung injury

近年來，急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）發(fā)病率有增高趨勢，而重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者生命體征多不穩(wěn)定，常并發(fā)多臟器功能不全，病死率高，其中以并發(fā)急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）為其重要死因。臨床上50%～70%的AP患者會表現(xiàn)出嚴(yán)重程度不等的輕度缺氧、ALI或ARDS。AP發(fā)病后第1周內(nèi)死亡的患者中，60%死于ALI/ARDS，而在發(fā)病后2周內(nèi)死亡的SAP患者中有近80%與ARDS直接相關(guān)?？梢?，ALI/ARDS是AP，尤其是SAP重要的致死原因。已有研究表明[1]，超早期無創(chuàng)正壓通氣對SAP所致ARDS是一種行之有效治療方法?，F(xiàn)就超早期無創(chuàng)正壓通氣對重癥急性胰腺炎合并肺損傷的保護(hù)作用及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 早期無創(chuàng)正壓通氣可減輕肺炎癥反應(yīng)

過度炎癥反應(yīng)是SAP導(dǎo)致ALI/ARDS的發(fā)病機(jī)制之一，早期無創(chuàng)正壓通氣可能減輕炎癥反應(yīng)，SAP導(dǎo)致ALI/ARD的機(jī)制目前尚未完全闡明。但全身炎性反應(yīng)、以及各種炎癥介質(zhì)及其信號途徑在ALI/ARDS發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮著重要作用。目前炎癥理論將ALI/ARDS歸類為全身炎性反應(yīng)的結(jié)果，胰酶、黏糊分子、中性粒細(xì)胞、纖維結(jié)合蛋白、以及各種炎癥介質(zhì)及其信號途徑，包括核因子κB途徑（NF-κB途徑）、絲裂原活化蛋白激酶途徑（MAPK途徑）、磷脂酰肌醇3途徑（PI3K途徑）和JAK/STAT途徑等在ALI/ARDS發(fā)生發(fā)展中的作用一直受到廣泛關(guān)注。SAP 時胰腺局部的炎癥介質(zhì)不斷產(chǎn)生、放大并大量進(jìn)入血液循環(huán)，成為胰外器官尤其是肺部繼發(fā)性嚴(yán)重炎癥反應(yīng)的促進(jìn)因素[2-5]。在眾多炎癥介質(zhì)中，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）等前炎癥因子在SAP發(fā)病后較早產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)程度的早期檢測指標(biāo)，其水平的高低可間接反映病情的嚴(yán)重程度，與發(fā)病和死亡關(guān)系密切。多種因素可以誘導(dǎo)NF-κB的活化，包括氧應(yīng)激、內(nèi)毒素（LPS）、炎癥因子（TNF-α、IL-1β）等。NF-κB在實(shí)驗性 SAP 早期（3 h）即被激活，導(dǎo)致腺泡細(xì)胞表達(dá)TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子和趨化因子，還可使IL-6和IL-8產(chǎn)生和釋放增多，導(dǎo)致最初的炎癥信號進(jìn)一步放大，在ALI/ARDS發(fā)病機(jī)制中起重要作用，而早期無創(chuàng)機(jī)械通氣治療，可預(yù)防組織缺氧，或及時糾正組織缺氧，減輕氧化應(yīng)激程度，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷從而起到減輕炎癥反應(yīng)的作用[6]。

研究表明，早期無創(chuàng)正壓通氣具有減輕氣道炎癥反應(yīng)的作用[7]。AP或SAP向多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)展與炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的“二次打擊”有關(guān)，而活化的 NF-κB 使促炎因子生成增加的同時，也會上調(diào) IL-10、IL-13等抗炎因子的表達(dá)，抑制NF-κB活化。因此，NF-κB 是體內(nèi)炎性介質(zhì)轉(zhuǎn)錄表達(dá)的開關(guān)，可通過參與多種細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄而對這一調(diào)控網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生復(fù)雜的影響，是 SAP 致 ALI 炎性損傷機(jī)制的調(diào)控樞紐，是炎癥免疫紊亂狀態(tài)下，體內(nèi)抗炎因子和促炎因子重新恢復(fù)平衡的新支點(diǎn)，阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng)可能遏制病情發(fā)展。

2 早期無創(chuàng)正壓通氣可能對抑制中性粒細(xì)胞活化發(fā)揮作用

中性粒細(xì)胞過度活化是SAP致急性肺損傷的執(zhí)行者，早期無創(chuàng)正壓通氣可能對抑制中性粒細(xì)胞活化發(fā)揮作用。研究表明[8]，氣道炎癥主要是炎性細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子相互誘導(dǎo)形成，無創(chuàng)正壓通氣可抑制炎癥因子反應(yīng)的發(fā)生，從而減輕肺組織的病理損傷。中性粒細(xì)胞（激活后變成多形核白細(xì)胞，即PMN）過度激活在SAP致ALI/ARDS過程發(fā)揮重要作用。ASP繼發(fā)ALI時，肺內(nèi)過度性、失控性炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致ALI的根本原因，而PMN是造成其過度性炎癥反應(yīng)的元兇，其介導(dǎo)的組織損害效應(yīng)在全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多臟器功能衰竭（MODS）發(fā)病中占據(jù)核心地位。浸潤PMN凋亡后被巨噬細(xì)胞清除使炎癥消退，是避免組織損傷加重的重要機(jī)制，如肺組織內(nèi)PMN過度激活，凋亡延遲，功能壽命延長等均可引起組織損傷，并最終導(dǎo)致ALI的發(fā)生，SAP時肺內(nèi)浸潤的以中性粒細(xì)胞為代表的大量炎細(xì)胞出現(xiàn)延遲凋亡，這種現(xiàn)象可能是肺損傷發(fā)生的重要前提。

研究證實(shí)[9，10]，中性粒細(xì)胞耗竭（neutrophil depletion）可明顯減輕SAP致ALI病理狀態(tài)下胰腺和肺損傷的程度，提示活化的中性粒細(xì)胞加劇了胰腺及胰腺外器官的損害，SAP早期抑制補(bǔ)體活化，減少白細(xì)胞的動員，可明顯減輕SAP所致的肺損傷程度。SAP所致ALI大鼠支氣管肺泡灌洗液（broncho alveolar lavage fluid，BALF）中白細(xì)胞數(shù)增加。肺泡間隔大量中性白細(xì)胞，超微結(jié)構(gòu)進(jìn)一步顯示大量中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞貼壁并游出血管外，提示活化的中性白細(xì)胞或單核細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子參與了SAP所致的ALI。目前認(rèn)為，肺內(nèi)過度的炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致ALI發(fā)生的主要原因之一。而這種炎癥反應(yīng)的發(fā)生在很大程度上是由中性粒細(xì)胞所介導(dǎo)的，這一過程包括PMN的扣押、粘附和炎癥介質(zhì)的釋放以及凋亡延遲，因此抑制PMNs的激活、肺內(nèi)聚集和扣留，促進(jìn)其凋亡，可通過多路徑直接或間接地減輕肺組織的病理損傷。研究證實(shí)[11]，中性粒細(xì)胞耗竭（neutrophil depletion）可明顯減輕SAP致ALI病理狀態(tài)下胰腺和肺損傷的程度，提示活化的中性粒細(xì)胞加劇了胰腺及胰腺外器官的損害。因此，盡早抑制中性粒細(xì)胞活化，減輕其肺內(nèi)聚集是有效遏制 SAP 致 ALI/ARDS 的重要策略。

3 早期無創(chuàng)正壓通氣可減輕氧化應(yīng)激程度

氧化應(yīng)激損傷機(jī)制在AP和SAP發(fā)生中的作用近來受到廣泛關(guān)注。缺氧/復(fù)氧導(dǎo)致全身各組織器官氧化應(yīng)激，過度活化中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞，大量釋放自由基，生成脂質(zhì)過氧化物，增加炎癥介質(zhì)生成和釋放，這些炎癥介質(zhì)不僅可介導(dǎo)對胰腺自身的損傷反應(yīng)，也可介導(dǎo)對胰外器官，如肺、肝、腎等的損傷反應(yīng)。早期無創(chuàng)正壓通氣可糾正組織缺氧，減輕氧化應(yīng)激程度。戴軼、劉琰等的研究表明[12，13]，無創(chuàng)輔助通氣可影響患者氧化應(yīng)急水平，持續(xù)氣道正壓通氣也影響患者氧化應(yīng)急反應(yīng)從而減輕氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激損傷比炎性損傷出現(xiàn)得更早，同時又是炎癥反應(yīng)的啟動因素之一。有研究表明運(yùn)用自由基清除劑或抗氧化劑干預(yù)，可明顯減輕中性粒細(xì)胞的浸潤，保護(hù)胰外遠(yuǎn)隔器官的損傷[14，15]。因此，在SAP早期，盡可能預(yù)防組織缺氧，或及時糾正組織缺氧，減輕氧化應(yīng)激程度，可能會有效預(yù)防SAP所致的ALI發(fā)生。

4 總結(jié)

已有臨床研究證實(shí)ARDS 治療成功的關(guān)鍵在于及時使用呼吸機(jī)通氣治療，在 SAP早期使用機(jī)械通氣可有效治療SAP所致的ARDS[16]。早期無創(chuàng)正壓通氣可能通過減輕肺及周圍臟器的炎癥反應(yīng)程度影響SAP所致ALI/ARDS。

有研究亦表明[17]，SAP引起ALI過程中存在明顯的時間窗口。該窗口內(nèi)的早期預(yù)防性保護(hù)雖然不能完全控制SAP時炎癥介質(zhì)釋放引發(fā)的瀑布效應(yīng)，但通過對肺等周圍臟器預(yù)防性的早期保護(hù)，消除產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)的條件，理論上講能預(yù)防SAP所致ALI的發(fā)生，阻止ALI發(fā)展成ARDS，降低并發(fā)癥、提高治愈率。超早期無創(chuàng)機(jī)械通氣治療正是通過在這個時間窗口的措施及時糾正組織缺氧，減輕氧化應(yīng)激程度，減少炎癥介質(zhì)的釋放及其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)從而減輕對胰腺及胰外器官，如肺、腎等的損傷，這對有效預(yù)防SAP所致 ALI的發(fā)生，阻止ALI發(fā)展成ARDS可能具有一定的臨床意義。王友華[18]等的研究亦提示早期無創(chuàng)通氣在急性重癥胰腺炎所致ARDS的防治中有作用，而一旦病情發(fā)展到失控性炎癥反應(yīng)階段，現(xiàn)有的治療效果差。因此，SAP搶救過程中，早期預(yù)防ALI/ARDS的發(fā)生是治療的關(guān)鍵。

臨床上呼吸機(jī)的應(yīng)用在ARDS治療中無疑具有重要意義，但研究發(fā)現(xiàn)有創(chuàng)機(jī)械通氣本身可以改變肺內(nèi)細(xì)胞因子及其基因表達(dá)，誘發(fā)細(xì)胞因子的釋放，啟動或加重局部炎癥反應(yīng)，同時機(jī)械通氣本身與炎性細(xì)胞等一同進(jìn)一步改變肺泡通透性[19，20]。

總之，越來越多的研究關(guān)注無創(chuàng)通氣對 SAP所致 ARDS 的治療作用，并證實(shí)其是一種行之有效的手段。已有的臨床實(shí)際救治中的資料總結(jié)觀察到重癥胰腺炎早期就給予無創(chuàng)機(jī)械通氣進(jìn)行呼吸支持、有效保證氧合，可明顯減少急性肺損傷帶來的缺氧所致并發(fā)癥，降低氣管插管以及肺部感染等的發(fā)生率，顯示出一定的臨床意義。但早期無創(chuàng)正壓通氣對重癥急性胰腺炎合并肺損傷的保護(hù)作用及其作用機(jī)制有待深入研究和系統(tǒng)闡釋，以期為無創(chuàng)正壓通氣廣泛用于 SAP 所致ALI/ARDS的防治奠定基礎(chǔ)。

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收稿日期：2018-4-21;修回日期：2018-11-20

編輯/王朵梅