活血化瘀法治療冠心病的研究進(jìn)展

劉智美 達(dá) 婷 郭亞楠 邴雅珺 谷慧萱

1 瘀血證與冠心病的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)將冠心病歸屬于“胸痹”“猝心痛”“厥心痛”“真心痛”等范疇，冠心病患者出現(xiàn)心前區(qū)悶痛，甚者心痛徹背、背痛徹心，痛有定處，疼痛猶如針刺般等血瘀證的表現(xiàn)，也可同時(shí)兼有氣滯、寒凝、氣血陰陽(yáng)虧虛的臨床表現(xiàn)。現(xiàn)從兩方面論述血瘀證為冠心病發(fā)病的病因病機(jī)，一方面因?qū)嵵吗觯骸栋Y因脈治·胸痛論》曰：“內(nèi)傷胸痛之因，七情六欲，動(dòng)其心火，刑及肺金，或怫郁氣逆，傷其肺道，則痰凝氣結(jié)……而悶閉胸痛矣”，情志因素可使氣機(jī)郁滯于內(nèi)、氣血運(yùn)行不暢，而引起胸痛；《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》曰：“厥氣上逆，寒氣積于胸中……寒獨(dú)留，則血凝泣，凝則脈不通……”寒氣留于胸中，則使血液凝泣，血液運(yùn)行受阻停于脈中；此外《古今醫(yī)鑒》曰：“心痹痛者……素有頑痰死血”，《繼志堂醫(yī)案·痹氣門(mén)》曰：“胸痛徹背，是名胸痹，此病不唯痰濁，且有瘀血，交阻膈間”，朱丹溪認(rèn)為“痰挾瘀血，遂成窠囊”，此上醫(yī)籍一是說(shuō)明寒凝、痰濁、氣滯均可使機(jī)體氣機(jī)運(yùn)行失調(diào)，氣無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行可致血瘀，二是寒凝、痰濁使血液的流動(dòng)性與粘滯性發(fā)生異常而出現(xiàn)血瘀，不通則痛，則出現(xiàn)冠心病胸痹心痛的相關(guān)臨床表現(xiàn)。另一方面可因虛致瘀：氣血陰陽(yáng)的虧虛均可致血液運(yùn)行不暢、瘀滯于脈中，不能濡養(yǎng)心肌，不榮則痛。而冠心病患者的冠脈血管狹窄或阻塞，或因動(dòng)脈硬化出現(xiàn)的氧化應(yīng)激、免疫炎癥反應(yīng)、血小板聚集、伴隨的高脂血癥等均可使血液的黏滯性及流動(dòng)性改變，出現(xiàn)血瘀的癥狀。綜上，血瘀證貫穿冠心病發(fā)病的始終，血瘀證既是冠心病發(fā)病的病因病機(jī)，也是病發(fā)產(chǎn)物。馬俊等[1]利用現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)段富津教授的用藥配伍規(guī)律，研究分析得出胸痹心痛以血瘀兼氣滯、氣虛證為常見(jiàn)證型，用藥常以活血、補(bǔ)氣、寬胸理氣為主要組合。

2 活血化瘀法治療冠心病的機(jī)理

2.1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝異常脂質(zhì)代謝異常說(shuō)明人體內(nèi)的脂肪物質(zhì)沉積過(guò)多或太少，即自身脂質(zhì)調(diào)節(jié)能力受損，其不僅誘發(fā)及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，而且也是引發(fā)冠心病發(fā)病的重要因素，長(zhǎng)期高脂水平使動(dòng)脈內(nèi)皮受損，使其結(jié)構(gòu)和功能以及通透性發(fā)生改變，脂質(zhì)沉積于血管壁，炎癥細(xì)胞逐漸趨化和聚集，局部炎性反應(yīng)及炎癥發(fā)生，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮受損。補(bǔ)陽(yáng)還五湯、少腹逐瘀湯和丹參飲通過(guò)提高清除自由基和抗氧化能力，從而改善高脂血癥患者的脂質(zhì)水平[2]。血府逐瘀膠囊通過(guò)降低血清TC、TG、LDL-C水平，提高血清HDL-C水平，具有良好的降脂穩(wěn)斑之效[3]。

2.2 改善血管內(nèi)皮的功能動(dòng)脈血管內(nèi)皮損傷是冠心病發(fā)病的基礎(chǔ)，血管內(nèi)皮的活性物質(zhì)、炎癥反應(yīng)、纖溶功能均與冠心病血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)，其中炎癥反應(yīng)造成內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，從而使管壁增厚、管腔狹窄及外周阻力升高；血管活性物質(zhì)的改變使血管內(nèi)皮的收縮舒張調(diào)節(jié)功能發(fā)生改變進(jìn)而促使縮血管功能增強(qiáng)；纖溶活性物質(zhì)水平的改變能促使血管內(nèi)皮斑塊的形成及凝血功能增強(qiáng)；比如當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，一氧化氮、前列環(huán)素、纖溶酶原激活物的水平及活性降低，而內(nèi)皮素、血栓素A2、炎癥因子水平及活性顯著升高，這些物質(zhì)的水平及活性的變化使血管內(nèi)皮的舒縮調(diào)節(jié)功能、炎癥反應(yīng)程度及凝血功能均受到影響，而活血化瘀藥物的使用能改善血管的內(nèi)皮功能。黃明艷等[4]從中藥單體、有效成分、復(fù)方等方面總結(jié)活血化瘀藥對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)活血化瘀藥可促進(jìn)血管新生及血管內(nèi)皮的修復(fù)。李軍英等[5]觀察冠心病介入術(shù)后，患者于常規(guī)治療基礎(chǔ)上合用通心膠囊治療后，血清TNF-α、CRP、IL-6、ET-1水平降低，一氧化氮生成增加，從而改善炎癥狀態(tài)及血管的內(nèi)皮功能。

2.3 對(duì)氧化應(yīng)激改變的影響冠心病患者的冠脈血管阻塞或狹窄，即血液運(yùn)行、濡養(yǎng)不暢，與血瘀證的表現(xiàn)相近，當(dāng)冠心病心肌缺血發(fā)生時(shí)，心肌細(xì)胞不能正常的代謝，氧自由基被大量的釋放，不斷蓄積于心肌細(xì)胞或冠脈血管內(nèi)，超出心肌細(xì)胞的抗氧化程度，使心肌細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，超氧化物歧化酶、丙二醛是反映抗氧化能力的指標(biāo)，超氧化物歧化酶可清除自由基，丙二醛為氧化反應(yīng)產(chǎn)物，二者可反映抗氧化與氧化程度，此外氧化應(yīng)激反應(yīng)可激活RAAS系統(tǒng)，促使血管緊張素Ⅱ增加,進(jìn)而啟動(dòng)氧化損傷反應(yīng)，使心肌細(xì)胞發(fā)生損傷或凋亡。大量研究顯示活血化瘀藥物具有清除氧自由基、穩(wěn)定斑塊、減輕氧化應(yīng)激損傷的作用。與模型對(duì)照組比較，中、高劑量血府逐瘀湯能顯著降低反映氧化損傷程度及氧化能力的AngⅡ、ROS、CK、LDH、MDA，能顯著升高反映抗氧化能力的T-AOC、SOD、GSH,說(shuō)明血府逐瘀湯治療冠心病的機(jī)制與其減輕心肌細(xì)胞氧化損傷有關(guān)[6]。

2.4 改善血液流變學(xué)冠心病血瘀證患者的血液運(yùn)行不暢或阻滯，這不僅與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，也與冠心病患者常合并高脂血癥、高黏血癥有很大關(guān)聯(lián)，此種患者血液運(yùn)行的特征與血液的黏滯性、流動(dòng)性發(fā)生異常有關(guān)。有研究顯示[7]各種活血化瘀藥物有擴(kuò)管、改善血管痙攣及通透性、降低血液黏稠度、降脂、抗血小板聚集等作用，因此活血化瘀法能降低血液的黏滯性，增加血液的流動(dòng)性。

3 相關(guān)的臨床研究

3.1 單味中藥

3.1.1 丹參孫大偉等[8]研究發(fā)現(xiàn)10 μmol/L丹參素具有抑制FoxO1轉(zhuǎn)錄活性、降低mPTP開(kāi)放程度、減少ROS含量、升高膜電位，表明10 μmol/L丹參素具有抗氧化、穩(wěn)定再灌注受損線粒體膜電位、保護(hù)心肌的作用。有研究[9]總結(jié)近年來(lái)丹參酮ⅡA通過(guò)調(diào)節(jié)自噬與凋亡相關(guān)的信號(hào)通路，即抑制細(xì)胞凋亡與心肌細(xì)胞自噬，從而改善動(dòng)脈粥樣硬化與心肌缺血再灌注損傷后的缺氧缺血，該文不僅說(shuō)明丹參酮ⅡA對(duì)心血管的保護(hù)作用，而且也為后期的研究提供理論依據(jù)。

3.1.2 川芎孫晨等[10]從川芎不同提取物觀察其對(duì)異丙腎上腺素致心肌缺血大鼠模型的ECG、LDH、SOD、AST、CK、MDA、NO、cTnT含量及Bax、Bcl-2蛋白表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)川芎能改善ISO所致的心肌缺血，以川芎水提物、醇提物、發(fā)揮油效果最佳、各類(lèi)提取物均可使缺血心肌中Bax水平降低，Bcl-2升高，減少心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌。川芎提取物通過(guò)激活Nrf2信號(hào)通路，上調(diào)NQO1、HO-1蛋白水平，從而減輕氧化應(yīng)激對(duì)心肌的損傷，發(fā)揮對(duì)心肌保護(hù)作用[11]。川芎清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化有抗心肌再灌注損傷作用[12]。抑制心肌缺血時(shí)FFA代謝的紊亂，對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用[13]。人參-三七-川芎提取物通過(guò)AMPK/mTOR信號(hào)通路使P-AMPK蛋白表達(dá)上升，p-mTOR表達(dá)下降，從而達(dá)到延緩血管衰老，增強(qiáng)細(xì)胞自噬[14，15]。

3.1.3 三七NGR1能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖[16]，通過(guò)調(diào)節(jié)miR-421表達(dá)能減輕OX-LDL誘導(dǎo)HV-VEC損傷[17]，PNFM能抑制ADP誘因的血小板活化、釋放、黏附、聚集及鈣離子動(dòng)員功能，提高血小板顆粒物釋放功能[18]。

3.1.4 紅花羥基紅花黃色素A能抑制炎癥反應(yīng)[19]，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]，還可以抑制RhoA/ROCK信號(hào)通路，減少Rock1、Rock2活性及caspase-3表達(dá)[21]，激活A(yù)kt/eNOS通路，減少心肌損傷及凋亡，增強(qiáng)H9C2細(xì)胞活力[22]，能提高血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附功能[23]、抑制血小板聚集[24]。藏紅花酸通過(guò)抑制 TNF-α，產(chǎn)生IL-10炎癥反應(yīng)以及降低心肌細(xì)胞凋亡，對(duì)抗心肌缺血再灌注損傷[25]。

3.2 中藥湯劑研究顯示[26]芎歸六君子湯能改善冠心病大鼠心電圖ST段水平，降低炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、hs-CRP、ICAM-1、MCP-1水平，使血管內(nèi)皮活性物質(zhì)擴(kuò)血管作用增強(qiáng)、縮血管作用減弱，使纖溶系統(tǒng)的凝血功能減弱、纖溶功能增強(qiáng)，使血清血脂水平降低，從而促進(jìn)心肌供血、改善脂質(zhì)代謝、緩解血液高凝，減輕血管硬化。王亞麗等[27]運(yùn)用益氣化瘀保心法(方藥：黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、葛根、丹參、川芎、桃仁、紅花、當(dāng)歸、降香、甘松、三七粉)能降低ET-1及IL-1β水平，顯著提升VEGF、NO、NOS水平，說(shuō)明其能減少內(nèi)皮損傷、促進(jìn)血管新生，有效阻斷疾病進(jìn)展，改善患者生存質(zhì)量。通脈化斑湯治療冠心病可有效改善患者心肌灌注情況和血管內(nèi)皮功能，抑制不穩(wěn)定斑塊形成，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)[28]。

3.3 中成藥常彩蓮等[29]在替格瑞洛基礎(chǔ)上服用芪參益氣滴丸治療冠心病，芪參益氣滴丸治療組氧化應(yīng)激指標(biāo)SOD、AGES、MDA、AOPP較對(duì)照組明顯改善，血漿Visfatin明顯降低，隨訪預(yù)后情況優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明芪參益氣滴丸治療冠心病效果明顯。王富彪等[30]用銀杏葉膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯片治療冠心病心絞痛患者，治療后顯著升高血清SOD，降低血清MDA、CRP、IL-6、TNF-α水平，明顯提高心絞痛與心電圖療效，改善臨床癥狀，結(jié)果表明銀杏葉膠囊聯(lián)合單硝酸異山梨酯片治療冠心病心絞痛能提高臨床療效，其作用機(jī)制可能與降低炎癥反應(yīng)與抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。銀杏酮酯滴丸能降低8-OHdG、MDA水平，提高血清T-AOC、SOD水平，說(shuō)明其能減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者的抗氧化能力[31]。趙潔慧[32]探討麝香保心丸治療冠心病合并高血壓獲益，綜述如下：麝香保心丸能改善炎癥反應(yīng)，對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的調(diào)節(jié)作用及腎功能保護(hù)作用，保護(hù)血管內(nèi)皮及改善氧化應(yīng)激作用。通心絡(luò)膠囊以益氣活血、搜風(fēng)通絡(luò)為治則，探索其對(duì)冠心病血液流變學(xué)的調(diào)節(jié)機(jī)制，及明確其在冠心病治療中具體作用機(jī)制[33]。復(fù)方丹參滴丸主要成分是丹參、三七、冰片，具有擴(kuò)冠、改善心肌缺血、緩解冠脈痙攣、抗凝、抗血栓形成等效果[34～36]，研究顯示復(fù)方丹參滴丸能降低患者血清CysC、MMP-9、PAI-1水平，具有降脂、改善臨床癥狀、減少不良反應(yīng)發(fā)生率的作用[37]。習(xí)元堂等[38]在系統(tǒng)評(píng)價(jià)穩(wěn)心顆粒的臨床療效和安全性中，相關(guān)研究顯示穩(wěn)心顆粒能夠改善心功能而不引起心律失常,其機(jī)制與增加冠脈血流量,調(diào)節(jié)心肌缺血缺氧，改善心肌的收縮功能,抗血小板聚集有關(guān)。

3.4 中藥注射制劑丹參川芎注射液具有抑制炎性反應(yīng)[39]、改善血脂異常[40]、降低血清Fractalkine及PAF水平[41]。丹紅注射液以丹紅、冰片、三七為主要成分，能夠發(fā)揮抗血栓、抗凝、溶解等功效,其機(jī)制可能與擴(kuò)冠、抗血栓形成、抗心肌缺血、擴(kuò)血管、降脂及改善血液流變學(xué)有關(guān)[42]。李雅等[43]采用益氣復(fù)脈注射液聯(lián)合阿伐他汀治療冠心病慢性心力衰竭患者效果顯著, 能有效改善心功能, 重塑心室肌, 降低sCD40、sCD146、PAPP-A水平, 不良反應(yīng)少, 有利于患者預(yù)后。有研究示銀杏達(dá)莫注射液聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片能顯著降低血清hs-CRP、MMP-9、ET-1、TN-C水平，明顯提高NO水平及ECG改善率，而心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間均減少,可有效降低機(jī)體炎癥反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能，改善患者臨床癥狀[44]。

3.5 針灸治療潘清潔[45]將治療組于基礎(chǔ)治療上加背俞穴溫針灸治療冠心病血瘀證患者，研究結(jié)果表明治療組的血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)改善程度優(yōu)于對(duì)照組。吳長(zhǎng)巖等[46]應(yīng)用溫針灸治療冠心病心絞痛患者發(fā)現(xiàn)其能明顯改善血清膽固醇(Cho)、低密度脂蛋白(LDL-C)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)水平，血液流變學(xué)指標(biāo)改善程度明顯優(yōu)于單純針刺組及硝酸甘油組，結(jié)果顯示溫針灸能明顯提高冠心病心絞痛患者臨床治療效果，機(jī)制可能與其能降脂和血液黏稠度有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)溫針灸具有改善心肌供血作用[47]。李旭[48]自擬通陽(yáng)活血化痰湯聯(lián)合針灸治療冠心病心絞痛患者，發(fā)現(xiàn)其有利于改善冠心病心絞痛患者心絞痛癥狀緩解程度及心電圖改善程度，結(jié)果說(shuō)明活血化瘀藥物聯(lián)合針灸可更有效緩解臨床癥狀。于月罡[49]針刺膈腧、膻中、心俞、內(nèi)關(guān)同時(shí)配合灸法具有行氣活血通絡(luò)之功，從而達(dá)到調(diào)理氣血，平衡陰陽(yáng)之效?；钛龇剿幝?lián)合針灸治療血瘀型冠心病心絞痛能夠顯著降低心絞痛發(fā)作頻率，改善臨床癥狀及心電圖療效，減少硝酸甘油的使用量[50]。

4 小結(jié)

綜上所述，近年來(lái)活血化瘀法治療冠心病的中藥湯劑、中成藥、注射制劑廣泛應(yīng)用且不斷更新，與治療冠心病的西藥產(chǎn)生協(xié)同作用。運(yùn)用活血化瘀中藥治療冠心病具有改善患者臨床癥狀、提高臨床療效及改善預(yù)后等良好的治療效果。此外，因中藥成分具有多樣性，所以對(duì)其治療冠心病作用機(jī)制的研究仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，因此仍需要廣大科研工作者不懈努力，為中醫(yī)藥治療冠心病做出更大的貢獻(xiàn)。