癌癥癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展*

林棟美，孟利敏，尹西西，于 雅，丁 梅，張立力

(1.贛南醫(yī)學(xué)院 護(hù)理學(xué)院，江西 贛州 341000；2.中山大學(xué)腫瘤防治中心，廣東 廣州 510000；3.南方醫(yī)科大學(xué) 護(hù)理學(xué)院，廣東 廣州 510000)

癌癥是影響人類健康的最主要的公共衛(wèi)生問題之一。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新發(fā)布：2018年全球新增癌癥患者1 810萬例，死亡960萬例[1]。在癌癥進(jìn)展和/或治療中，患者會(huì)經(jīng)歷多種共存癥狀[2]。2001年，Dodd等[3]首次提出“癥狀群”的概念，它是由3個(gè)或3個(gè)以上同時(shí)存在、相互作用、相互影響的癥狀組成，群內(nèi)癥狀間不具有相同的病因。癥狀群能影響患者心理健康和機(jī)體功能狀態(tài)，降低患者治療依從性和生命質(zhì)量。

目前，癌癥癥狀群的研究主要集中在癥狀群的識(shí)別及影響因素的分析，但對(duì)癥狀群機(jī)制學(xué)的研究很少[4]。2017年，美國(guó)NIH癥狀群管理專家達(dá)成共識(shí)：作用機(jī)制的研究是癥狀群未來研究方向之一，因?yàn)榇搜芯糠较虿粌H能發(fā)現(xiàn)癥狀群的生物學(xué)標(biāo)志物，還能為癥狀群的靶向治療和精準(zhǔn)護(hù)理奠定理論基礎(chǔ)[5-6]。作者通過查閱大量文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)：癥狀群的發(fā)生可能與炎性細(xì)胞因子、病毒、外周血細(xì)胞、基因、激素等生物學(xué)標(biāo)志物有關(guān)。因此，本文通過闡述癌癥癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展，以期為癌癥癥狀群管理提供建議。

1 炎性細(xì)胞因子

細(xì)胞因子(cytokine)是一類小分子可溶性多肽蛋白，包括促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、CRP等)、抗炎細(xì)胞因子(如：IL-10、IL-19、IL-20等)[7-8]，其中促炎細(xì)胞因子可能為癌癥癥狀群的生物學(xué)標(biāo)志物[5,9-10]。其原因可能為癌癥及其治療能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性或非特異性免疫反應(yīng)，激活免疫細(xì)胞，釋放炎性細(xì)胞因子。炎性細(xì)胞因子通過腦神經(jīng)，由下丘腦-垂體-腎上腺素軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)，引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生一系列的癥狀，如：疼痛、睡眠障礙、疲乏、焦慮等[9-11]，而癥狀的產(chǎn)生又會(huì)促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的釋放[12]。

1.1白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin, IL)最初由白細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型蛋白或信號(hào)分子，在免疫細(xì)胞的成熟、增殖和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)， IL-6是“疼痛和/或疲乏、抑郁/焦慮、睡眠障礙”癥狀群的生物標(biāo)志物。Ji等[14]發(fā)現(xiàn)：與輕度的“疼痛-疲乏-抑郁-睡眠障礙”癥狀群相比，住院癌癥患者(n=170)IL-6在中-高度癥狀群中高度表達(dá)，在輕度和中-高度癥狀群中的表達(dá)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。魏婷婷等[11]發(fā)現(xiàn)：IL-6與肺癌患者“焦慮-抑郁-疲乏-睡眠障礙”癥狀群呈正相關(guān)(P<0.05)。

除IL-6外，IL-1RA、IL-4、IL-5、IL-7可能也是癌癥“疼痛、食欲不振、疲乏和(或)睡眠障礙”癥狀群的生物標(biāo)志物。Paulsen等[7]發(fā)現(xiàn)：IL-1RA與晚期癌癥患者“疼痛-食欲不振-疲乏”癥狀群中的疲乏相關(guān)(n=49)。Wang等[15]對(duì)30例造血干細(xì)胞進(jìn)行縱向研究，發(fā)現(xiàn)：移植后30天，患者“疼痛-食欲不振-疲乏-困倦-口干-睡眠障礙”癥狀群的嚴(yán)重性與IL-6和sTNF-R1有關(guān)。Starkweather等[16]在報(bào)道中指出：將乳腺癌患者“疼痛-疲乏-抑郁-睡眠障礙”癥狀群進(jìn)行分類，若按總分進(jìn)行分類：患者體內(nèi)的IL-6和IL-7與高分組和低分組具有差異性；若按照量表的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，僅IL-7與高分組和低分組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若按中分位分隔法進(jìn)行分類，IL-4和IL-5與高分組和低分組均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，目前研究主要集中IL與“疼痛和(或)疲乏、抑郁/焦慮、和(或)睡眠障礙”癥狀群，較少關(guān)于IL與其它癌癥癥狀群(如“惡心-嘔吐”癥狀群)的相關(guān)性研究，因此未來研究可挖掘IL在其它癥狀群的作用機(jī)制。

1.2 C反應(yīng)蛋白C反應(yīng)蛋白(C-Reactive Protein, CRP)是目前使用最廣泛的炎性標(biāo)志物，它是由肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相蛋白，可受IL-6的調(diào)控[17-18]。Laird等[19]指出CRP為晚期癌癥患者“疼痛-厭食-呼吸困難-疲乏”癥狀群的生物標(biāo)志物(n=1 466)。Lyon等[20]發(fā)現(xiàn)：化療前7天CRP與乳腺癌患者“抑郁-焦慮-疲乏-睡眠障礙”癥狀群相關(guān)(n=37)。然而，Barry等[21]卻指出：CRP與癌癥惡病質(zhì)患者(n=654)的“疼痛-抑郁-疲乏”癥狀群不具有相關(guān)性。以上結(jié)果提示，受癌癥類型和癌癥分期的影響，CRP與癥狀群的研究結(jié)果也可能不一致。因此，未來研究可采用縱向研究、擴(kuò)大樣本量和癌癥研究類型，進(jìn)一步研究CRP與癥狀群的相關(guān)性。

1.3腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor, TNF)是一種能使腫瘤發(fā)生出血和壞死的細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫、殺傷靶細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等過程中發(fā)揮重要作用[13]。Kwekkeboom等[22]報(bào)道：TNF-α通過干擾“疼痛-疲乏-睡眠紊亂”癥狀群來間接影響化療晚期癌癥患者的日常生活。除以上文獻(xiàn)外，目前尚未查閱到TNF與癌癥癥狀群的其它研究報(bào)道，因此兩者之間的關(guān)系還需要進(jìn)一步確認(rèn)。

研究指出，癥狀的產(chǎn)生與促炎和抗炎細(xì)胞因子失衡有關(guān)[23]，但是，目前對(duì)癥狀群發(fā)生機(jī)制的研究主要集中在炎性細(xì)胞因子，而抗炎細(xì)胞因子與癥狀群相關(guān)性的研究很少。因此，未來研究可探索抗炎細(xì)胞因子在癥狀群中的作用機(jī)制。

2 病 毒

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球癌癥患者中，約15%的患者是因?yàn)楦腥静《竞?或細(xì)菌，而發(fā)展中國(guó)家所占比例高達(dá)80%[24]，其原因可能為病毒感染可誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生，從而引發(fā)慢性炎癥，誘導(dǎo)癌癥的發(fā)生，導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種癥狀[25]。目前僅1篇關(guān)于病毒與癌癥癥狀群的研究報(bào)道，即：Jaremka等[26]對(duì)200例治療后2個(gè)月到3年的乳腺癌患者進(jìn)行心理調(diào)查，發(fā)現(xiàn)具有孤獨(dú)感的患者體內(nèi)巨細(xì)胞病毒的數(shù)量與“疼痛-疲乏-抑郁”癥狀群呈正相關(guān)。

3 外周血細(xì)胞

外周血細(xì)胞可能為癌癥癥狀群的生物學(xué)標(biāo)志物。如接受化療的白血病患者(n=191)的血小板和紅細(xì)胞均與能量不足癥狀群、心理癥狀群和神經(jīng)損害癥狀群具有相關(guān)性(P<0.05)；肺癌化療患者的白細(xì)胞和血小板均與“疼痛-疲乏-睡眠紊亂”癥狀群呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.474, -0.270,P<0.001)[27-28]。此外，嗜酸性粒細(xì)胞的升高與肝膽癌患者的“疼痛-疲乏-抑郁”癥狀群有關(guān)[29]。其原因可能為癌癥治療可能引起白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的降低，導(dǎo)致患者出現(xiàn)感染、出血、免疫力下降等，加重患者原有癥狀或誘導(dǎo)新癥狀的產(chǎn)生。而嗜酸性粒細(xì)胞是具有多種功能的白細(xì)胞，其浸潤(rùn)數(shù)量可能與腫瘤血管生成、淋巴轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等有關(guān)，可進(jìn)一步加重患者癥狀[30-34]。因此，通過觀察外周血細(xì)胞值的變化可以間接反映癥狀群的嚴(yán)重程度，為護(hù)理人員及早進(jìn)行癥狀群干預(yù)提供參考。

4 基 因

單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotide polymorphism, SNP)是指發(fā)生在基因組水平上的，由單個(gè)核酸變異引起的DNA序列多態(tài)性。SNP分布廣泛、數(shù)量多、遺傳性穩(wěn)定，目前已作為疾病嚴(yán)重性和疾病狀態(tài)的潛在生物標(biāo)志物[35-36]。研究發(fā)現(xiàn)：IL1B T-31C、TNFR2 Met196Arg、PTGS2 eson 10+873T>C和IL10RBLys47Glu是肺癌初診患者“疼痛-抑郁-疲乏”癥狀群的預(yù)測(cè)因子，IL-6 rs2069845、IL13 rs1295686、TNF-α rs18800610 和IL-4 rs2243248與癌癥患者“疼痛-抑郁-疲乏-睡眠障礙”癥狀群密切相關(guān)。此外，CXCL8和IL13和接受放射治療的乳腺癌和前列腺癌患者“情緒-認(rèn)知”癥狀群的嚴(yán)重度有關(guān)，NFKB2和“情緒-認(rèn)知”癥狀群和疾病行為癥狀群具有相關(guān)性[37-40]。目前，SNP雖已應(yīng)用于癌癥基因診斷，并可為癌癥的靶向治療提供靶點(diǎn)，但是SNP作為生物標(biāo)志物在癌癥癥狀群中的研究尚處起步階段，且我國(guó)尚未檢索到SNP與癌癥癥狀群相關(guān)性研究的文獻(xiàn)。

5 激 素

神經(jīng)內(nèi)分泌免疫機(jī)制可能與癥狀群的發(fā)生密切相關(guān)，它通過下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)機(jī)體釋放血清素、多巴胺、去甲腎上腺素等激素，導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛、抑郁、疲乏等癥狀[41-43]。目前只能檢索到1篇關(guān)于激素與癌癥癥狀群相關(guān)性的文獻(xiàn)，即：Thornton等[44]對(duì)晚期乳腺癌患者進(jìn)行橫斷面研究(n=104)，發(fā)現(xiàn)：激素水平可能是“疼痛-抑郁-疲乏”癥狀群的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素。此外，通過控制疾病和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素的影響，采用潛變量分析，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌水平能有效地預(yù)測(cè)“疼痛-抑郁-疲乏”癥狀群的嚴(yán)重性。

6 研究不足及展望

通過閱讀以上文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)癌癥癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物的研究受以下因素的影響：首先，由于癥狀評(píng)估工具和癥狀群識(shí)別方法的不同，以及癥狀是患者的主觀感受，易受環(huán)境和情緒等因素的影響，致使不同研究中癥狀群內(nèi)癥狀構(gòu)成類型和數(shù)量存在差異，癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果也不一致。此外，癌癥癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果還受到標(biāo)本來源、標(biāo)本采集時(shí)間和方法、標(biāo)本儲(chǔ)存方法、研究對(duì)象身體狀況等的影響。

因此，筆者建議：未來癥狀群生物學(xué)標(biāo)志物的研究，首先應(yīng)構(gòu)建癥狀群評(píng)估工具。其次，采用大數(shù)據(jù)方法和多中心合作來收集、儲(chǔ)存、檢測(cè)和分享癌癥患者的癥狀群及生物學(xué)標(biāo)志物信息；采用縱向研究方法，分析癥狀群隨時(shí)間變化的特點(diǎn)。最后，建立癥狀群的動(dòng)物模型，通過分子生物學(xué)技術(shù)，如蛋白印跡技術(shù)、蛋白芯片技術(shù)、流式細(xì)胞學(xué)技術(shù)等，全面檢測(cè)與癥狀群發(fā)生密切相關(guān)的細(xì)胞因子。通過以上方法，以實(shí)現(xiàn)癌癥患者癥狀群的識(shí)別及與癥狀群相關(guān)的生物標(biāo)志物的全面檢測(cè)，為實(shí)施癥狀群管理奠定實(shí)踐基礎(chǔ)。

隨著生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式及癥狀管理理論的發(fā)展，開展癥狀群生物學(xué)機(jī)制的研究將更有利于癌癥患者進(jìn)行癥狀群管理。因此，未來研究須繼續(xù)探討癌癥癥狀群的發(fā)生機(jī)制。