長(zhǎng)期飲酒者肝臟和胰腺早期損害狀況和相關(guān)性*

廖 斌，曾 斌，劉茂生，舒 濤，黃文峰

(1.贛州市立醫(yī)院消化內(nèi)科；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 贛州 341000)

隨著國(guó)民生活的改善，長(zhǎng)期飲酒人數(shù)明顯增多，酒精相關(guān)性疾病發(fā)病率逐年升高，酒精(乙醇)經(jīng)腸道吸收進(jìn)入血液后在全身各臟器分布和儲(chǔ)存，95%的乙醇最終通過(guò)肝臟分解代謝，5%以原型通過(guò)呼吸和尿液排出體外。乙醇對(duì)肝細(xì)胞有直接的損害，引起的酒精性肝病依次發(fā)展過(guò)程為輕度酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化，研究顯示大約90%長(zhǎng)期飲酒者會(huì)發(fā)展成脂肪肝，約25%發(fā)展為酒精性肝病，約15%發(fā)展為酒精性肝硬化[1-4]，戒酒可以使絕大多數(shù)酒精性脂肪肝及部分酒精性肝炎患者肝臟損害恢復(fù)，但發(fā)生肝硬化則很難逆轉(zhuǎn)[5-6]。肝臟功能損害后，其解毒、排泄、合成和代謝功能均可改變并影響到肝臟以外的多臟器功能，所以酒精性肝病是一種以肝臟損害為主的全身性疾病，但這種全身性疾病肝臟以外的臟器損害是酒精的直接損害還是因肝臟功能損害后出現(xiàn)的并發(fā)癥往往難以判斷。

本項(xiàng)研究旨在對(duì)長(zhǎng)期飲酒者未出現(xiàn)明顯肝臟損害以前和僅有輕微肝損害以后胰腺的內(nèi)外分泌功能和影像學(xué)進(jìn)行分析，以了解長(zhǎng)期飲酒對(duì)胰腺功能的直接損害狀況和肝胰早期損害的相關(guān)性，為預(yù)防酒精性疾病精確治療提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料資料均為2018年1月-2019年5月長(zhǎng)期飲酒者門(mén)診檢查資料，均為男性，年齡35～67歲，平均(43.9±12.3)歲?；颊呔暇凭愿尾》乐沃改?2018更新版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)飲酒史超過(guò)5年，乙醇量男性≥40 g·d-1；(2)無(wú)肝臟損害者50例，肝功能和肝臟MRI正常；(3)輕癥酒精性肝病者43例，僅有肝臟生化指標(biāo)輕微異常，肝臟MRI發(fā)現(xiàn)肝臟腫大者6例?；颊呔鶡o(wú)脂肪肝和肝硬化，排除嗜肝病毒感染、藥物和中毒性肝損傷、自身免疫性肝病、血液系統(tǒng)疾病[7]。

1.2臨床檢測(cè)使用羅氏Cobas 8000全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)，磁共振為美國(guó)GE 750 W 3.0 TMR。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較所有長(zhǎng)期飲酒者每日飲酒量(折合成乙醇量)為≥40 g·d-1，無(wú)肝臟損害組每日飲酒量50～500 g，平均(170.6±110.3) g·d-1，總飲酒量(每日飲酒量×飲酒時(shí)間)為450～18 960 g/年，平均(5 090.2±3 226.8) g/年；輕度酒精性肝病組每日飲酒量 52 ～ 513 g，平均(163.7±117.3) g，總飲酒量為475～19 326 g/年，平均(5 207.2±3 346.2) g/年。兩組間每日飲酒量，總飲酒量和平均年飲酒量之間無(wú)明顯差異(P>0.05)。

2.2兩組肝臟功能相關(guān)指標(biāo)比較無(wú)肝臟損害組全部肝功能正常，輕度酒精性肝病組γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶(GGT)升高者33例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高36例，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高24例，總膽汁酸升高27例，膽紅素升高3例，MRI發(fā)現(xiàn)肝臟腫大者6例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，2組患者肝功能只有GGT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

2.3兩組胰腺內(nèi)外分泌功能的指標(biāo)比較無(wú)肝臟損害組淀粉酶(AMY)升高者13例、糖化血紅蛋白(GSP)升高10例、空腹血糖(GLU)升高7例、餐后2 h血糖(GLU-2 h)升高10例、空腹胰島素(INS)升高者3例、餐后2 h胰島素(2 h-INS)升高者2例;輕度酒精性肝病組AMY升高者12例、GSP12例、GLU升高5例、GLU-2 h升高8例、INS升高者3例、2 h-INS升高者2例。2組之間的胰腺內(nèi)外分泌功能血清指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.4兩組胰腺M(fèi)RI影像學(xué)改變的比較2組均有不同程度的胰腺影像學(xué)改變，經(jīng)Fisher精確概率法分析，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表1 無(wú)肝損害者和輕度酒精性肝病肝臟功能相關(guān)指標(biāo)比較

表2 兩組胰腺內(nèi)外分泌功能的指標(biāo)比較

表3 兩組胰腺M(fèi)RI影像學(xué)改變的比較

3 討 論

長(zhǎng)期飲酒對(duì)肝臟的損害眾所周知，但長(zhǎng)期飲酒者全身其他臟器的損害也可發(fā)生，這些臟器的損害是直接由酒精作用所致，還是因肝臟損害所致使代謝解毒功能減退后出現(xiàn)臟器并發(fā)癥難以確定。我們的研究旨在通過(guò)對(duì)我院近1年來(lái)門(mén)診體檢和就診的長(zhǎng)期飲酒者病例資料進(jìn)行回顧性分析，了解長(zhǎng)期飲酒者在未發(fā)生酒精性肝病損害和出現(xiàn)輕度酒精性肝病胰腺內(nèi)外分泌功能和形態(tài)的改變。通過(guò)分析表明長(zhǎng)期飲酒者在無(wú)肝臟損害和輕度酒精性肝病狀態(tài)時(shí)均有胰腺不同程度的內(nèi)外分泌功能和胰腺形態(tài)變化，而且2種肝臟功能狀態(tài)下胰腺的早期病變不僅可以發(fā)生且無(wú)明顯差別，說(shuō)明長(zhǎng)期飲酒不僅可以直接導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，而且可以直接造成胰腺內(nèi)外分泌功能的損害。長(zhǎng)期飲酒者胰腺的病變并不完全是肝臟受損后的并發(fā)癥。

胡江峰等關(guān)于酒精性胰腺炎的綜述詳述酒精通過(guò)刺激胰液和胰酶分泌，引起十二指腸乳頭水腫、Oddi括約肌痙攣，導(dǎo)致胰管梗阻，胰管內(nèi)壓力增高，從而引起胰腺炎癥發(fā)作，同時(shí)胰酶可破壞胰管上皮細(xì)胞，引起胰液中蛋白質(zhì)和Ca2+水平升高，導(dǎo)致胰管阻塞，腺泡組織破壞、炎癥和纖維化。酒精在胰腺中通過(guò)氧化途徑和非氧化途徑進(jìn)行代謝，以非氧化途徑代謝為主,其中氧化途徑主要依賴(lài)乙醇脫氫酶和細(xì)胞色素P450 2El的參與,這2 種酶在胰腺中的表達(dá)遠(yuǎn)低于在肝臟中的表達(dá)，氧化途徑中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物——乙醛能夠激活胰腺星狀細(xì)胞，促進(jìn)胰腺纖維化發(fā)展，并增加促炎癥因子表達(dá)，減少NAD+/NADH比率[酰胺腺嘌呤二核苷酸(nieotinamide adenine dinucleotide, NAD)，NAD+為NAD氧化態(tài)，NADH為NAD還原態(tài)]，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺損傷；非氧化途徑的主要代謝產(chǎn)物是脂肪酸乙酯合成酶，其能夠激活核因子-KB、激活蛋白1轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下游基因表達(dá)并導(dǎo)致線粒體Ca2+超載，引起線粒體去極化等致酒精性胰腺外分泌功能損害[8]。

本研究顯示長(zhǎng)期飲酒者胰腺內(nèi)分泌功能也有早期改變,目前關(guān)于酒精與糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，可能的機(jī)制有：(1)肝臟糖代謝紊亂:肝臟可通過(guò)對(duì)肝糖原儲(chǔ)存和釋放調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)定和機(jī)體需要，酒精及其代謝產(chǎn)物——乙醛可影響肝臟糖代謝, 過(guò)量飲酒會(huì)造成糖代謝紊亂引起糖尿病[9]。(2)透支胰腺功能:少量喝酒可以刺激胰腺分泌胰島素, 起到降低血糖作用, 嚴(yán)重時(shí)引起酒精性低血糖, 但過(guò)量飲酒或慢性酒精中毒可引起急性或慢性透支胰腺功能, 最終導(dǎo)致胰腺分泌功能減退, 引起糖尿病[10]。(3)胰島損傷:過(guò)量飲酒或慢性酒精中毒可引起胰島氧化損傷,胰島細(xì)胞凋亡, 胰島功能受損, 引起胰腺分泌的胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏, 致使血葡萄糖升高, 進(jìn)而大量糖從尿中排出,引起多飲、多尿、消瘦等糖尿病的癥狀[11-12]。(4)胰島素抵抗:酒精導(dǎo)致胰島素發(fā)揮作用信號(hào)“通路”受阻, 特異的信號(hào)通路本是保證胰島素作用發(fā)揮正常的前提, 它將信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi),使胰島素調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)代謝的作用得到有效發(fā)揮, 過(guò)量飲酒或慢性酒精中毒會(huì)影響這個(gè)通路的多個(gè)環(huán)節(jié), 產(chǎn)生胰島素抵抗,影響胰島素發(fā)揮作用, 從而引起糖耐量減低或糖尿病。當(dāng)前的研究認(rèn)為胰島素敏感性通過(guò)適量飲酒可以得到增加, 使發(fā)生糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低，大量、長(zhǎng)期飲酒可使糖酵解途徑受影響、胰島氧化應(yīng)激受到損傷、增加誘導(dǎo)細(xì)胞因子生成率、開(kāi)啟胰島細(xì)胞凋亡途徑和程序, 胰島素受體和受體信號(hào)后轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受到干擾,大量因素都會(huì)使胰島和糖代謝功能受到影響, 使糖尿病發(fā)病率增加[13]。

綜上所述,長(zhǎng)期飲酒者無(wú)論是否出現(xiàn)肝臟損害，胰腺的內(nèi)外分泌功能都有不同程度的早期損害，這種損害是酒精的直接作用而不是先發(fā)生肝臟損害后出現(xiàn)的并發(fā)癥。其機(jī)制可能是慢性酒精中毒通過(guò)刺激胰腺分泌,導(dǎo)致胰腺自身消化和無(wú)菌炎癥發(fā)生，透支胰腺內(nèi)外分泌功能, 造成胰腺功能早衰，胰島素活性和質(zhì)量發(fā)生改變，早期出現(xiàn)胰島素抵抗, 長(zhǎng)期最終導(dǎo)致胰腺硬化，胰腺內(nèi)外分泌功能長(zhǎng)期減退最終導(dǎo)致不同程度的胰腺炎、糖耐量異常、糖尿病發(fā)生。