重視非酒精性脂肪性肝病并發(fā)的骨質(zhì)疏松和肌少癥

曾民德

骨骼和骨骼肌的解剖結(jié)構(gòu)與生理功能有緊密關(guān)聯(lián)。肌收縮是相連骨最大負(fù)重來源，而骨組織強(qiáng)度是由其負(fù)重決定的。肝臟、骨骼和骨骼肌所產(chǎn)生的細(xì)胞因子影響著彼此間代謝功能。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與骨質(zhì)疏松(OP)及肌少癥(SP)之間存在著共同的發(fā)病機(jī)制。近來認(rèn)為，它們相互間呈因果關(guān)聯(lián)可促使臨床結(jié)局惡化，應(yīng)引起高度關(guān)注[1-2]。

一、OP與SP的定義及其檢測

(一)OP OP為成骨細(xì)胞骨形成與破骨細(xì)胞骨吸收失衡，表現(xiàn)為骨密度和骨質(zhì)量降低、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加及骨折風(fēng)險(xiǎn)增高。診斷金標(biāo)準(zhǔn)為雙能量X線吸收(DXA)測定骨礦質(zhì)密度(BMD)，與同性別健康成人比較，BMD<-2.5 SD診斷為OP。超聲定量BMD、CT顯示骨結(jié)構(gòu)、MRI顯示骨髓脂肪組織(MAT)增加等是輔助評估手段。生化評估指標(biāo)包括血清鈣、磷、堿性磷酸酶、尿鈣/肌酐比值、鐵蛋白、維生素D(VD)、降鈣素、甲狀旁腺激素(PTH)、骨鈣蛋白(OC)、骨橋蛋白(OPN)、骨硬素(Sclerostin)、骨保護(hù)素(OPG)、Dickkopf相關(guān)蛋白1(DKD-1)、Kappaβ因子激活物受體的可溶性配體(RANKL)、鳶尼素(Irisin)、I型膠原N端前肽(PINP)、I型膠原C端肽交聯(lián)(S-CTX)等[3-4]。

(二)SP SP為骨骼肌合成/分解代謝失調(diào)，表現(xiàn)為系統(tǒng)性骨骼肌質(zhì)量、強(qiáng)度及其功能丟失。DXA或生物阻抗分析(BIA)測定附肢骨骼肌肉質(zhì)量(ASM)、骨骼肌肉質(zhì)量指數(shù)(SMI)，與同性別參照人群均值比較，ASM<2 SD或SMI<1 SD診斷為SP。ASM/BMI比值作為肌少癥指數(shù)(SI)，其截?cái)嘀的行浴?7,女性≤28。肌功能下降常用手臂握力下降及6 min步行距離(6MWT)<250 M評判，肌脂質(zhì)積聚也是肌功能下降評估參數(shù)。SP的生化指標(biāo)包括VD及VK、轉(zhuǎn)氨酶、GGT、CRP、支鏈氨基酸(BCAA)、血氨、血尿酸、晚期糖化終末產(chǎn)物(AGE)、短鏈脂肪酸(SCFA)、Perilipin2、生長激素(GH)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、FetuinA、FGF21、Myostatin(MSTN)、Irisin、肌酸激酶、肌酸磷酸激酶等[5-8]。

二、NAFLD并發(fā)OP和SP的患病率

(一)OP/SP流行病學(xué)調(diào)查 OP/SP的患病率增加有明顯的年齡/性別依賴性特點(diǎn)。骨骼與骨骼肌生長類似，45～50歲達(dá)到一生最高峰，此后逐漸減少，女性絕經(jīng)后減少加快。肌質(zhì)量每年減少約1%～2%，60歲后每年減少3%。無論男性或女性，80歲左右就可能有超過30%的人會罹患OP與SP[2]。目前我國50歲以上人群OP患病率女性為20.7%，男性為14.4%。預(yù)計(jì)到2050年OP患病人數(shù)將超過2億人口[9]。

(二)NAFLD并發(fā)OP的患病率 Chen 等[9]對4 318例NAFLD與17 272例無NAFLD對照隨訪10年發(fā)現(xiàn)，NAFLD發(fā)生OP的相對風(fēng)險(xiǎn)比值(HR)較對照組增高為1.35，≥65歲與<65歲相比HR增高為3.37，男性與女性相比HR增高為4.18。Ahn等[11]研究脂肪肝指數(shù)(FLI)與BMD的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)男性50歲以上者腰椎、髖骨、股骨頸和整體BMD與FLI呈負(fù)相關(guān)，但女性不存在FLI與BMD負(fù)相關(guān)現(xiàn)象。Kim等[12]報(bào)道，NAFLD有纖維化(LS>7 Kpa)者OP患病率為25%，而無纖維化者則為11.9%。Chen等[9]報(bào)道，對938例絕經(jīng)后NAFLD研究發(fā)現(xiàn)，OP患病率為26%，代謝綜合征(MS)患病率為24.7%，中、重度NAFLD(SNAFLD)聯(lián)合MS對OP產(chǎn)生明顯影響，相互作用的相對額外風(fēng)險(xiǎn)(RERI)為2.5，歸屬比(AP)為0.45，協(xié)同指數(shù)(SI)為2.2，提示SNAFLD和MS是OP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

(三)NAFLD并發(fā)SP的患病率 Hashimoto等[13]報(bào)道，有糖尿病(DM)的NAFLD與對照組比較，脂肪肝衰減參數(shù)(Cap)與SMI負(fù)相關(guān)僅見于男性，未見于女性。Koo等[14]對309例NAFLD研究發(fā)現(xiàn)，無NAFLD與NAFL、NASH的SP患病率分別為8.7%、17.9%及35%，纖維化(≥F2)者SP患病率為46%，而無明顯纖維化者則為25%。Petta等[15]對225例NAFLD的研究也表明，無纖維化者SP患病率為22%，而≥F3的纖維化者則為67%。終末期肝病(ESLD)者60%以上存在SP。

三、NAFLD并發(fā)OP/SP的臨床后果

OP為繼心血管疾病(CVD)、腫瘤及DM之后的全球第四位多發(fā)性疾病，NAFLD為全球第一大肝病。SP可促使NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.3～3.3倍，NASH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍，纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍[16]。NAFLD并發(fā)OP/SP進(jìn)一步擴(kuò)大NAFLD為一種系統(tǒng)性疾病的內(nèi)涵?；颊叱霈F(xiàn)生活質(zhì)量下降、住院治療增多、ESLD并發(fā)癥增多、病死率增高、喪失肝移植指征并增加移植后死亡率，CVD及全國死亡率增高[17]、校正傷殘后壽命年降低等不良后果。

OP/SP引起的跌倒和骨折是兩個(gè)很有臨床意義的表現(xiàn)。跌倒誘致傷殘和腦卒中，并促使發(fā)生OP/SP相關(guān)性骨折。過去20年，OP/SP相關(guān)性骨折引起的死亡率增加2倍[3]，男性NAFLD的OP性骨折風(fēng)險(xiǎn)性即使校正年齡后仍增加2.5倍，而女性O(shè)P性骨折風(fēng)險(xiǎn)增高主要見于伴有MS/DM者[18]。

四、NAFLD并發(fā)OP/SP的發(fā)病機(jī)制

(一) 共同發(fā)病機(jī)制

1. 共享調(diào)控基因：FAM210A是對骨細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞代謝調(diào)控的關(guān)鍵共享基因，該基因缺失誘致OP/SP一起發(fā)生[2]。

2. 細(xì)胞衰老： 衰老是細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，使細(xì)胞周期不可逆性從G1到S期減弱。氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)糖化及脂毒性等可誘致肝臟、骨骼及肌細(xì)胞衰老，釋放衰老相關(guān)分泌表型(SASP)，包括促炎/趨化因子及基質(zhì)降解酶等，只要有10%～15%的衰老細(xì)胞量就可誘致組織功能障礙[19]。

3. 體力活動(PA)少：降低能量底物可利用性，細(xì)胞增生減少。Irisin是一種肌細(xì)胞因子，也可由肝臟和脂肪組織分泌，其介導(dǎo)骨和肌肉對PA的代謝對話，PA使血漿Irisin水平提高。NAFLD患者本已存在低水平Irisin，PA少進(jìn)一步降低其水平，削弱肌蛋白合成，并抑制成骨細(xì)胞增生和分化[1，20]。

4. VD缺乏：VD是類固醇衍生物，其受體(VDR)表達(dá)于全身多種器官，除調(diào)節(jié)鈣磷代謝外，還有免疫調(diào)節(jié)、激素分泌、細(xì)胞增生/分化的調(diào)節(jié)功能。VD缺乏誘致肌組成改變伴體積縮小，骨形成減少伴骨吸收增加[1，4，20]。

5. SCFA降低：腸道菌群改變，不能將復(fù)雜食物大分子轉(zhuǎn)化為可吸收營養(yǎng)物如SCFA,SCFA降低影響線粒體能量代謝，降低胰島素敏感性，促使骨骼和肌穩(wěn)態(tài)失調(diào)[8]。

6. 胰島素抵抗(IR)：誘致肌蛋白合成減少而分解增加、成骨細(xì)胞增生/分化減少、膠原合成增加[1，3，20]。

7. 慢性炎癥：TNFα/NFκB可能是介導(dǎo)炎癥性O(shè)P/SP進(jìn)程的主要通路。炎癥誘致肌細(xì)胞凋亡，合成代謝障礙，肌纖維氧化能力減弱和脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化增多；炎癥誘致骨吸收增加及骨更新障礙，并誘致OPG及OC水平降低。OC由成骨細(xì)胞產(chǎn)生介導(dǎo)骨與骨骼肌對話，肌肉的OC信號調(diào)節(jié)糖脂代謝，OC的降低對OP/SP的發(fā)生都有影響[1，3，20]。

8. GH/IGF-1軸：血中IGF-1水平80%來自GH誘致肝產(chǎn)生，而IGF-1是GH活性主要介導(dǎo)物。NAFLD患者GH和IGF-1水平均降低，GH/IGF-1軸的抑制誘致細(xì)胞衰老，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)、促炎/促凝血/促纖維化介質(zhì)增多，誘致成骨細(xì)胞生長受抑，肌纖維減少和肌力減退[1，3，5]。

(二) NAFLD并發(fā)OP的其他相關(guān)機(jī)制

1.骨形成低 (1)骨硬素增高/DKK-1下降：這兩種骨細(xì)胞因子通過對Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)影響骨形成；(2)瘦素增高/脂聯(lián)素下降：骨細(xì)胞增生和礦質(zhì)化障礙；(3)Fetuin A降低：骨組織可溶性膠體礦質(zhì)蛋白復(fù)合物形成減少影響骨形成[3]。

2.骨吸收增加 (1)OPN增高：OPN為分泌型磷酸蛋白1(SPP1)，由肝細(xì)胞、骨細(xì)胞和炎癥細(xì)胞產(chǎn)生，NASH時(shí)其水平增高可刺激破骨細(xì)胞移行及基質(zhì)纖維化；(2)OPG/RANK/RANKL軸：OPG為糖蛋白，在肝和破骨細(xì)胞等組織表達(dá)，有調(diào)節(jié)免疫與代謝、維持骨穩(wěn)態(tài)的作用；RANK屬TNF受體超家族成員，可介導(dǎo)激活破骨細(xì)胞生成的信號，其配體RANKL在破骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)，OPG與RANKL結(jié)合可抑制RANK/RANKL相互作用，從而抑制破骨細(xì)胞活性，NASH時(shí)OPG/RANKL比值降低促進(jìn)破骨細(xì)胞活性[3-4]。

3.骨基質(zhì)蛋白改變 (1)基因多態(tài)性：VDR基因、I型膠原AI基因、IGF-1基因等多態(tài)性誘致基質(zhì)易感性改變；(2)性腺功能低下誘致基質(zhì)合成缺陷；(3)低VK可改變OC活性，誘致基質(zhì)代謝紊亂；(4)基質(zhì)膠原蛋白增多：SASP、SCFA、TNF受體相關(guān)因子(TRAF)、骨硬素、OPN等均起促進(jìn)作用；(5)MAT的增加影響骨能量代謝和骨更新[3]。

(三) NAFLD并發(fā)SP的其他相關(guān)機(jī)制

1.快肌纖維向慢肌纖維轉(zhuǎn)化[27]SP的肌纖維減少中快肌纖維減少更明顯，快肌纖維向慢肌纖維轉(zhuǎn)化使肌力日趨降低。慢肌纖維為低疲勞性，氧化能力較高，ATP產(chǎn)生以脂肪酸為底物；快肌纖維則為快疲勞性，肌收縮力與收縮速度高，氧化能力低，ATP產(chǎn)生以葡萄糖為底物。肌纖維型轉(zhuǎn)化常發(fā)生于肥胖和DM者，過氧化物酶增殖體激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)作為輔調(diào)節(jié)物，與PPARs、雌激素受體、甲狀腺受體、孤獨(dú)受體相互作用，可促使快肌纖維轉(zhuǎn)為慢肌纖維。

2.肌穩(wěn)態(tài)失調(diào) (1)肌生長及自我修復(fù)失調(diào)：ERS誘致起正性調(diào)節(jié)物作用的胰島素和IGF-1活性下降；而起負(fù)性調(diào)節(jié)物作用的MSTN、血管生長素樣蛋白4(ANGPTL4)、FGF21、棕櫚酰酯、FetuinA、肝細(xì)胞衍生纖維蛋白原相關(guān)蛋白1(HPS1)等增高，其中MSTN最具代表性，它是蛋白質(zhì)合成和再生抑制物，還可通過增加泛素蛋白酶和自噬介導(dǎo)蛋白分解；(2)IR誘致餐后外周血管擴(kuò)張反應(yīng)缺陷，影響代謝底物輸送；[8](3)肌蛋白合成/降解失衡：精氨酸和BCAA缺乏誘致合成減少；而自噬、缺氧誘導(dǎo)因子1(H1F1)、Perilipin 2、AGEs、血氨和尿酸增高等可誘致蛋白分解增加[5,7]。

五、防治策略

(一)生活方式干預(yù)和預(yù)防措施 避免酒精、果糖攝入過多和西方式飲食結(jié)構(gòu)，因它們可誘致系統(tǒng)性慢性低度炎癥。低鈉血癥可促進(jìn)骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，但高鹽飲食可誘致IL-17產(chǎn)生[18]。蛋白質(zhì)攝入應(yīng)維持每日1.3 g/kg體質(zhì)量[9]，血漿VD水平不低于30 ng/mL。多暴露陽光和運(yùn)動，由于患者缺乏PA能力，應(yīng)指導(dǎo)合適運(yùn)動類型并注意其安全性。應(yīng)提防長期服用糖皮質(zhì)激素、腫瘤化療藥、抗癲癇藥及抗病毒藥阿德福韋酯等可能誘發(fā)OP。

(二)藥物治療 (1)OP：酌情應(yīng)用鈣劑、VD3、VK、降鈣素、抑制RANKL結(jié)合的單克隆抗體狄諾塞麥、抑制骨硬素的單克隆抗體羅莫素珠、抑制破骨細(xì)胞活性的雙膦酸鹽、促進(jìn)骨形成的重組PTH(特立帕肽)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷諾昔酚、抗衰老細(xì)胞組合劑(Senolytic，達(dá)沙替尼聯(lián)合槲皮素)等藥物[21]。雙膦酸鹽為FDA批準(zhǔn)的一線藥物，就其對骨親和力相比較，唑來膦酸>阿侖膦酸鈉>伊班膦酸鹽>利塞膦酸鹽，長期服用雙膦酸鹽可出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)和肝腎毒性等，需減量或停用。(2)SP：補(bǔ)充VD、BCAA、β羥β甲基丁酸(HMB)及HMB聯(lián)合VD復(fù)合物。對無法耐受抗阻功能鍛煉的老年人可酌情應(yīng)用睪酮及IGF-1補(bǔ)充治療，以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，對有高氨血癥和高尿酸血癥者也應(yīng)相應(yīng)處理，以減少蛋白質(zhì)分解代謝[6-7]。目前正在研發(fā)的有MSTN拮抗劑、mTOR1抑制劑、選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMS)及鈣神經(jīng)素(Calcineurin)等，以增加肌量及收縮功能。

六、結(jié)語和展望

NAFLD與OP/SP之間存在著重疊、相加及協(xié)同效應(yīng)的關(guān)聯(lián)，這種關(guān)聯(lián)已構(gòu)成“悄無聲息的流行病”威脅。這超出了我們對現(xiàn)有的NAFLD病理生理學(xué)認(rèn)識范疇。特別是目前采用的OP/SP診斷金標(biāo)準(zhǔn)和動態(tài)監(jiān)測手段在臨床實(shí)踐中有一定的困難，極需提高認(rèn)知度，加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作，并制定相應(yīng)的臨床實(shí)踐指南。其中防治跌倒及骨折已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界乃至全社會面臨的巨大挑戰(zhàn)，不能回避。美國已提出預(yù)防跌倒的醫(yī)學(xué)模式及流程擴(kuò)大策略(STRIDE)，強(qiáng)調(diào)在個(gè)體中找到最需要優(yōu)先考慮的高危因素實(shí)施干預(yù)。期望我國也能在此領(lǐng)域有所作為，致力將其加入“健康中國2030”的總體行動中去。