慢性乙型肝炎抗病毒治療進(jìn)展

羅雪 曾愛中

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的治療目標(biāo)是最大限度的長期抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及纖維化，但因為無法破壞共價閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)和不適當(dāng)?shù)乃拗髅庖叻磻?yīng),很少能實(shí)現(xiàn)HBV的徹底清除。近年來，一些新型抗病毒劑的出現(xiàn)，為實(shí)現(xiàn)乙型肝炎治愈提供了可能。

CHB是由HBV引起的以肝臟炎性病變?yōu)橹鞯募膊。罱K將導(dǎo)致肝硬化、肝癌、以及死亡。全世界估計有2.4億人受慢性HBV感染影響，每年約有600 000人死于HBV相關(guān)性肝病[1]。CHB目前常用的治療藥物有核苷(酸)類似物(nucleotide analogs,NAs)和干擾素(interferon，IFN),但都不能有效地為慢性HBV感染提供功能性治療。本文回顧和討論CHB的治療策略。

一、核苷(酸)類似物

(一) 恩替卡韋(entecavir,ETV) ETV是鳥嘌呤核苷類似物，Wang等發(fā)現(xiàn)ETV治療后血小板的增加與肝纖維化的改善相關(guān)，對于肝臟明顯纖維化的CHB患者，可減少其膠原百分比[2]。

(二)富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 對先前口服抗病毒治療失敗的CHB患者，TDF的挽救治療可有效降低HBV DNA水平，是安全的[3]。Yim等進(jìn)行的試驗顯示，對之前使用過除ETV外的核苷(酸)類似物治療過的患者，繼續(xù)予以TDF或ETV治療，TDF組HBV DNA減少程度明顯高于ETV組[4]。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，對于高病毒載量的初治HBeAg陽性患者，TDF和ETV治療后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和安全性相似[5]。接受長期ETV或TDF治療的CHB患者的八年存活率與一般人群相似[6]。

(三)阿德福韋酯(adefovir dipivoxil,ADV) ADV是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前體。ADV可誘發(fā)低磷血癥性骨軟化癥，在接受長期ADV治療期間，無論國籍如何，中年男性都需要引起警惕[7]。

(四) 替比夫定(telbivudine,LdT) LdT是胸腺嘧啶核苷類似物，對于治療孕婦和阻斷HBV母嬰傳播都是有效的、安全的，并不影響兒童的成長[8]。但是，高耐藥率可能會限制LdT的應(yīng)用。

(五)拉米夫定(1amivudine，LAM) LAM是第一個NAs，由于其耐藥率高，目前沒有國際指南建議將其用作CHB患者的一線選擇。

(六)替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF) TAF是替諾福韋前藥，可抑制HBV和HIV的核苷酸類似物，為妊娠B類藥物，已被美國和歐洲批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎感染的青少年和成人。TAF在低劑量下比TDF更有效地將活性代謝物輸送到靶細(xì)胞，骨骼和腎臟毒性較低。Agarwal等進(jìn)行的兩項III期臨床試驗的96周結(jié)果顯示，慢性HBV感染患者以2∶1的比例被隨機(jī)分配，以雙盲方式接受TAF 25 mg 1/d或TDF 300 mg 1/d治療,TAF與TDF一樣有效，在開始治療兩年后腎臟和骨骼安全性持續(xù)改善[9]。且有研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陽性和陰性患者使用TDF治療96周后轉(zhuǎn)換為TAF，僅在TAF治療24周后的120周時，BMD和肌酐清除率均得到快速改善[10]。Buti等分別研究了TAF與TDF在HBeAg陰性和HBeAg陽性的慢性HBV患者中的有效性和安全性，結(jié)果均顯示TAF的療效不劣于TDF，并且對骨骼和腎臟有改善效應(yīng)[11]。

二、干擾素

聚乙二醇干擾素為IFN-α與聚乙二醇(poly-ethylene glycol,PEG)聯(lián)結(jié)而成。PegIFN-α保持IFN-α血藥濃度的穩(wěn)定性，避免了普通IFN-α血藥濃度的低谷使病毒恢復(fù)復(fù)制，從而提高了抗病毒的效果。Liu等[12]在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中發(fā)現(xiàn),pegIFN-α-2a清除、抑制cccDNA和HBV DNA的能力優(yōu)于普通IFN-α-2a，對組織學(xué)和生化的影響也比普通IFN-α-2a更明顯。用于預(yù)防HBeAg陽性CHB患者的不良事件，pegIFN優(yōu)于ETV[13]。

(一)聯(lián)合或序貫治療

1.1干擾素與核苷酸類似物

理論上，強(qiáng)效的NAs誘導(dǎo)的病毒載量降低可能恢復(fù)受損的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，并增強(qiáng)PegIFN-α的免疫調(diào)節(jié)作用，此外，PegIFN-α的鞏固治療也可能減少HBV的再激活，減短治療療程[14]。對于HBeAg陽性的患者，pegIFN-α與核苷類似物的聯(lián)合使用，比任何一種藥物單獨(dú)使用更有效[15]。

三、抑制病毒侵入

?；悄懰徕c協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)是HBV大包膜蛋白的前S1結(jié)構(gòu)域的特異性結(jié)合受體，用于HBV進(jìn)入宿主細(xì)胞。Myrcludex-B聯(lián)合現(xiàn)有的抗病毒藥物可以通過減少病毒血癥和阻斷新生感染來協(xié)同控制HBV[16]。

四、 靶向病毒轉(zhuǎn)錄

干擾RNA(interference RNA,iRNA)是雙鏈RNA分子，一條鏈與特定HBV mRNA區(qū)段匹配并誘導(dǎo)其降解[17]。Flisiak等對幾種iRNA分子展開了II期臨床研究，包括ARB-1467和AB-729，ARO-HBV，ALN-HBV，和IONIS-HBVRx等[18]。通常它們作為NAs和/或PegIFN-α的組合療法的一部分進(jìn)行測試[17]。

五、衣殼組裝調(diào)節(jié)劑

衣殼組裝調(diào)節(jié)劑針對核心組裝和前基因組RNA(pgRNA)包裝過程，影響DNA合成、細(xì)胞內(nèi)cccDNA擴(kuò)增和感染性病毒體的產(chǎn)生。NVR 3-778，第一代衣殼組裝調(diào)節(jié)劑，可口服使用，Ia期研究表明，正在接受臨床試驗的SBA類顯示出良好的結(jié)果，并且正在進(jìn)展為Ⅱ期研究[19]。AB-423，是I期臨床試驗中的一員，用AB-423和抗HBV試劑(例如NAs，iRNA或IFN-α)進(jìn)行的體外雙重組合研究顯示出有協(xié)同抗病毒活性[20]。

六、靶向表面抗原治療

核酸聚合物(nucleic acid polymers,NAPs)是目前正在進(jìn)行的針對HBV或合并HDV感染的臨床開發(fā)的藥物,臨床試驗中顯示出對HBsAg具有獨(dú)特的清除能力[21]。REP 2055治療可以持續(xù)控制鴨HBV(DHBV)慢性感染[22]。REP 2139和REP 2165在臨床相關(guān)劑量下耐受良好，沒有肝臟，腎臟或血液功能的改變。在DHBV慢性感染，REP 2165顯示反復(fù)給藥后肝臟積聚明顯減少，但保留了與REP 2139類似的抗病毒活性[23]。REP 2139聯(lián)合TDF或者TDF和ETV，鴨血清中HBsAg減少得更快，并且與TDF單藥治療相比，治療停止后沒有觀察到病毒反彈，重要的是，聯(lián)合治療導(dǎo)致肝內(nèi)病毒DNA(> 3 lgIU/mL)和cccDNA(> 2 lgIU/mL)顯著降低，這與肝臟中HBsAg的清除密切相關(guān)[24]。但是，在重金屬高暴露的地區(qū)，對患者進(jìn)行追溯分析發(fā)現(xiàn)顯著的重金屬負(fù)荷，與REP 2139慢性給藥有關(guān)[21]。

七、HBV cccDNA抑制劑

cccDNA的存在導(dǎo)致HBV慢性感染遷延不愈。先前已有報道，cccDNA的降解可以通過轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)核酸酶(TALEN)來實(shí)現(xiàn)。當(dāng)在HCC細(xì)胞系中引入時，HBV cccDNA特異性TALEN可顯著降低cccDNA水平而沒有明顯的細(xì)胞毒性作用[25]。

八、 免疫治療

(一)免疫調(diào)節(jié)藥物 HBV本身不會對肝細(xì)胞造成病理損害，是由于機(jī)體的免疫系統(tǒng)清除病毒的過程，造成肝臟炎癥反應(yīng)，免疫系統(tǒng)的缺陷是HBV感染持續(xù)的關(guān)鍵。TG 1050誘導(dǎo)功能性T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子并在HBV持續(xù)性感染的小鼠模型中顯示細(xì)胞溶解活性，因此TG 1050具有抗病毒活性[26]。TG 1050中包含的基因型D-衍生肽可以在感染基因型B/C分離株的中國CHB患者的外周血單個核細(xì)胞(PBMC)中產(chǎn)生廣泛和功能性T細(xì)胞應(yīng)答[27]。

(二)治療性疫苗 治療性疫苗是誘導(dǎo)或再激活針對病原體的抗原特異性免疫應(yīng)答，最終目的是在高負(fù)荷的HBV抗原(主要是HBsAg)存在下打破T細(xì)胞耐受性?？蓺w納為以下幾類：基于蛋白質(zhì)(或蛋白質(zhì) - 抗體免疫復(fù)合物)或基于肽的含有或不含佐劑的疫苗；基于DNA的疫苗；基于病毒載體的疫苗[28]。

九、結(jié)論

本文簡要介紹了幾種常用的抗HBV的藥物，并結(jié)合HBV復(fù)制過程中的有效靶點(diǎn)及抑制劑、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)方面展望了未來可能出現(xiàn)的新型治療乙型肝炎的藥物。雖然破壞及清除HBV cccDNA，達(dá)到完全治愈尚不能實(shí)現(xiàn)，但是達(dá)到“臨床或功能性治愈”仍可行。目前仍有一些針對抗HBV的新藥在研發(fā)，期待能有更好的療效，實(shí)現(xiàn)臨床治愈，甚至完全治愈。