慢加急性肝衰竭與傳統(tǒng)肝硬化急性失代償

顧聞怡 李海

慢加急性肝衰竭(ACLF)是慢性肝病基礎(chǔ)上的急性惡化，導(dǎo)致全身多器官功能的衰竭，其短期病死率高。目前較多研究發(fā)現(xiàn)ACLF主要發(fā)生在肝硬化急性失代償(AD)的患者上，而其不同于傳統(tǒng)肝硬化AD，最主要特點(diǎn)是ACLF短期和中期的預(yù)后較差。

失代償期肝硬化患者表現(xiàn)出預(yù)后的臨床異質(zhì)性。 單純的靜脈曲張出血的患者、首次非出血的AD患者和發(fā)生任何第二次AD的患者，其兩年死亡率分別為20%、24%和50%～78%[1]。此外有細(xì)菌感染的患者短期預(yù)后非常差。ACLF定義的出現(xiàn)，就是為了將這群預(yù)后極差的患者從因傳統(tǒng)的肝硬化AD而住院的患者中區(qū)分出來。亞太肝病研究組織(APASL)最早定義的ACLF其30 d死亡率在25%～37%之間。而歐洲CANONIC研究中，根據(jù)新定義的ACLF和傳統(tǒng)肝硬化AD患者28 d及90 d死亡率有著明顯的差別(分別為28 d：34% vs 5%；90 d：51% vs 14%)[1]。北美洲終末期肝病研究聯(lián)合會(NACSELD)其更為嚴(yán)格定義下的ACLF患者，同樣比傳統(tǒng)AD患者有明顯更高的90 d死亡率(30 d 25%，3個月40%)[2]。

ACLF患者發(fā)病的誘因和發(fā)病機(jī)制仍存在不確定性。在誘因方面，歐美主要分為肝內(nèi)誘因和肝外誘因，其診斷的患者相較于APASL診斷的患者往往有較好的肝生化標(biāo)記，而APASL將ACLF定義主要限制在肝內(nèi)誘因，是否要集中在肝臟特異性的標(biāo)準(zhǔn)和誘因等還是更多關(guān)注肝外器官衰竭仍需要進(jìn)一步的研究[3]。在西方國家，ACLF發(fā)生很大程度上與3個月內(nèi)的細(xì)菌感染以及過度飲酒有關(guān)，另外還有上消化道出血，而在亞洲，乙型肝炎再激活可能還是最主要的誘因。但另外也有近半數(shù)的ACLF患者并沒有顯著的誘發(fā)因素。ACLF發(fā)生的病理生理機(jī)制始終不清楚，傳統(tǒng)AD的患者往往有系統(tǒng)循環(huán)功能障礙以及系統(tǒng)性炎癥，但是ACLF患者相比傳統(tǒng)AD患者在這兩方面更為嚴(yán)重，尤其是系統(tǒng)性炎癥與ACLF的發(fā)生關(guān)系更為密切。細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)可能是導(dǎo)致多器官功能衰竭的主要原因，對于已有的誘因，仍需要進(jìn)一步的研究來闡明引起過度炎癥反應(yīng)的機(jī)制。而對于沒有找到明確誘因的傳統(tǒng)AD和ACLF患者，腸道通透性增加導(dǎo)致的腸道菌群易位可能是原因之一，最主要的可能還是找尋AD和ACLF患者系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度的差異[1]。

對于主要基于死亡結(jié)局定義和區(qū)分的ACLF患者和傳統(tǒng)肝硬化AD患者，建立預(yù)后評分系統(tǒng)，以根據(jù)早期判斷中短期預(yù)后來制定不同的治療方案，對于這類病程極短的患者尤為重要。目前比較多的預(yù)后評分有CLIF-C AD評分(CLIF-Consortium AD)和CLIF-C ACLF 評分(CLIF-Consortium ACLF)分別對傳統(tǒng)肝硬化AD患者和ACLF患者做出預(yù)后評判[1]。但是分別制定的預(yù)后模型，對于處于灰色地帶的ACLF低死亡率患者和傳統(tǒng)AD高死亡率的患者，他們的治療措施的選擇包括肝移植等仍帶來困難。而傳統(tǒng)的終末期肝病模型評分(MELD)、MELD-Na評分和Child-Pugh評分等，并沒有將全身多器官的因素考慮在內(nèi)。一個比較全面的、能夠?yàn)榘ˋCLF患者在內(nèi)的慢性肝病住院患者提供不同臨床干預(yù)方式參考的中短期預(yù)后評分，仍需進(jìn)一步的研究完善。

在治療方面，目前針對ACLF的治療主要集中在消除潛在的誘因以及器官支持治療，不言而喻，肝移植對于ACLF患者也是非常重要的，死亡供體肝移植可將ACLF患者移植后1年生存率增加至75%。由于肝源的缺乏，更傾向于考慮親體肝移植。雖然及時的肝移植為ACLF患者惡化逆轉(zhuǎn)的唯一措施，但是，進(jìn)行肝移植的最佳時間窗仍未確定。另外，肝移植雖然能夠解決肝臟衰竭的問題，但肝移植對肝外器官衰竭的逆轉(zhuǎn)及生存率的影響尚不明確[4]。其他提高生存率的治療還包括利用血液凈化解毒系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)治療、細(xì)胞治療和糞便微生物移植等輔助手段，這些手段可能使部分患者獲得肝移植的適應(yīng)證。目前在歐洲和美國，ACLF患者比較多的還是關(guān)注在對于感染、肝腎綜合征和腎衰竭的治療，而在中國，已有研究表明骨髓來源間充質(zhì)干細(xì)胞和臍帶來源間充質(zhì)干細(xì)胞的治療對HBV相關(guān)ACLF能夠改善中長期結(jié)局[1]。

以上ACLF和傳統(tǒng)肝硬化AD的多方面的比較，總體來說必須回歸到ACLF定義設(shè)立的目的是為了設(shè)立一個嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)群體，建立一個高短期病死率慢性肝病的綜合征特殊群體，亦或是能夠通過有效干預(yù)措施(如肝移植等)改善其較差的預(yù)后[3]。對于ACLF的診斷，前期大量的工作都集中在預(yù)后結(jié)局方面，ACLF的定義不應(yīng)始終圍繞著預(yù)后，后期應(yīng)更多關(guān)注診斷標(biāo)記物，探索區(qū)分傳統(tǒng)肝硬化AD和ACLF的病理生理機(jī)制和標(biāo)記物，特別是免疫病理相關(guān)的靶點(diǎn)，更好地有針對的圍繞那些潛在的靶點(diǎn)和通路來治療ACLF患者，預(yù)防ACLF的發(fā)生和進(jìn)展，從而提高生存率。