特發(fā)性非肝硬化性門脈高壓

趙連暉 賈繼東

門靜脈高壓癥是指門靜脈系統(tǒng)壓力升高(術(shù)中直接測定門靜脈自由壓超過22 mmHg，或門靜脈與下腔靜脈之間壓力差超過5 mmHg)所引起的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為脾大、脾功能亢進(jìn)、門體側(cè)支循環(huán)形成、食管胃靜脈曲張及破裂出血。在所有門脈高壓癥患者中，肝硬化所導(dǎo)致的竇性門脈高壓約占90%，而非肝硬化性門脈高壓僅占10%左右。后者包括肝(竇)前性門脈高壓癥如門靜脈系統(tǒng)血栓形成、門靜脈閉鎖、先天性肝纖維化及特發(fā)性非肝硬化性門脈高壓等，和肝(竇)后性門脈高壓癥如肝小靜脈閉塞綜合征/肝竇阻塞綜合征、急性肝靜脈血栓形成、布加綜合征(BCS)、充血性心力衰竭及縮窄性心包炎等[1-2]

INCPH曾被稱為肝門脈硬化癥(hepatic portal sclerosis)、非肝硬化性纖維化(non-cirrhotic fibrosis)、不完全分隔性肝硬化(incomplete septal cirrhosis)、非肝硬化門脈高壓癥(non-cirrhotic portal hypertension)及特發(fā)性門脈高壓癥(idiopathic portal hypertension )等，現(xiàn)國際上趨于統(tǒng)一采用INCPH作為本病的診斷名稱。由于INCPH在世界范圍內(nèi)相對發(fā)病較少，目前尚缺少基于社區(qū)人群的發(fā)病率和患病率資料。INCPH發(fā)病呈現(xiàn)地域性[6]，亞太地區(qū)尤其日本、印度報(bào)道較多，但近年西方國家報(bào)道的病例也逐漸增多。不同地區(qū)報(bào)道病例有一定性別差異和年齡差異，例如印度病例多為男性青少年和兒童，而日本病例以中年女性多見。INCPH病因眾多，可能與臍部或腸道感染、HIV感染、藥物和毒物、免疫相關(guān)疾病和免疫缺陷、遺傳易感性、凝血狀態(tài)等因素相關(guān)[1-5]。

本病的主要特征為門脈高壓征象重(脾大、脾功能亢進(jìn)和食管胃靜脈曲張及破裂出血等)，但肝臟合成功能受損輕(如白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度等基本正?；騼H輕度異常)，影像學(xué)檢查顯示肝前(門靜脈系統(tǒng))及肝后(肝靜脈系統(tǒng))通暢，肝臟病理學(xué)檢查有的匯管區(qū)可見門靜脈硬化癥(管壁增厚、管腔狹窄甚至閉塞)，有的匯管區(qū)或其周圍可見異常分流血管(腔大、壁薄、向肝實(shí)質(zhì)疝出)，同時(shí)可伴有不完全纖維間隔形成和結(jié)節(jié)性再生。

一、臨床表現(xiàn)

臨床上，INCPH可分三個(gè)階段：早期，肝臟病理學(xué)上有可疑INCPH征象，但臨床無門靜脈高壓征象; 中期，出現(xiàn)明顯門靜脈高壓征象(血小板減少，脾腫大和/或食管靜脈曲張)，但尚無相關(guān)臨床癥狀; 進(jìn)展期，患者出現(xiàn)門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥(如食管靜脈曲張破裂出血等)。

本病的臨床特征為門脈高壓相關(guān)征象重，而肝臟合成功能受損較輕[2-6]。脾腫大、貧血和血小板減少相對常見，而其他癥狀，如腹水(多為出血后并發(fā))、肝性腦病(多伴有粗大的門脈側(cè)支循環(huán))較少見。INCPH患者總體生存率相對較高，根除食管胃底靜脈曲張預(yù)后良好。嚴(yán)重的相關(guān)疾病(免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤)和腹水可能提示預(yù)后不良[7]。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查及特殊檢查

(一)實(shí)驗(yàn)室檢查 大部分INCPH患者實(shí)驗(yàn)室檢查特征為反映肝細(xì)胞損害及合成功能的指標(biāo)如轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白及凝血酶原活動(dòng)度等基本正常或僅輕度異常，但反映脾功能亢進(jìn)的指標(biāo)明顯異常(如血小板減少、白細(xì)胞減少及貧血)。

(二)內(nèi)鏡檢查 近70%患者呈INCPH “全表型”，表現(xiàn)為食管靜脈曲張，其中1/3發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血，并作為首發(fā)癥狀[7]。本病患者靜脈曲張多較為粗大、異位靜脈曲張多見，門脈高壓性胃病少見，出血率較肝硬化患者高，且靜脈曲張進(jìn)展更快，出血嚴(yán)重程度更高[5,8]。

(三)影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查的主要目的是除外肝前性門脈異常(如門靜脈系統(tǒng)血栓形成、狹窄、閉塞等病變)，肝后性肝靜脈系統(tǒng)異常(如肝靜脈及下腔靜脈血栓形成、狹窄)，以及肝硬化征象。本病的影像學(xué)檢查僅有相對特征性，但其表現(xiàn)部分也可見于其他肝病。影像學(xué)檢查包括B超，以及結(jié)合薄層掃描和后期圖像重建等新技術(shù)的腹部CT、MRI等，用于評估肝內(nèi)門脈分支情況，若影像特征可見門脈二、三級分支平滑、規(guī)則變細(xì)，然后突然截?cái)嗷颡M窄，呈現(xiàn)“枯樹枝樣”外觀[4,5,11]，應(yīng)考慮INCPH的可能。

有報(bào)道認(rèn)為超聲微泡劑全氟正丁烷(SonazoidTM)造影等技術(shù)[12]，能較好地鑒別INCPH與肝硬化，但其診斷價(jià)值有待進(jìn)一步確證。此外，肝臟瞬時(shí)彈性成像(Transient Elastography, TE)亦可用于INCPH的排除診斷，即在有明確門脈高壓征象的情況下，TE正常或僅輕度升高，則高度支持INCPH診斷。

(四)肝靜脈壓力梯度測定(Hepatic venous pressure gradient, HVPG) 有助于判斷門脈高壓的類型，是診斷肝硬化門脈高壓癥的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。在INCPH中，典型表現(xiàn)為HVPG正?；蛘咻p度升高；當(dāng)患者有明顯門脈高壓臨床征象但HVPG<10 mmHg時(shí)，應(yīng)考慮可能為INCPH。

(五)病理學(xué)檢查 INCPH需進(jìn)行肝穿刺活檢來明確診斷，以排除肝硬化及其他門脈高壓成因。由于部分患者無門靜脈高壓臨床癥狀，但有可疑INCPH的病理學(xué)發(fā)現(xiàn)(INCPH樣肝臟病理)，因此病理學(xué)檢查對于發(fā)現(xiàn)早期病例更為重要[9]。INCPH的病理表現(xiàn)分布與嚴(yán)重程度差異較大，且通常病理變化非常輕微，因此，需要有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家對高質(zhì)量的肝穿標(biāo)本進(jìn)行閱片。根據(jù)病理變化所在位置進(jìn)行分類[9]，主要分為門脈及其周圍改變、肝小葉病變、肝靜脈病變和肝實(shí)質(zhì)病變(如結(jié)節(jié)再生性增生、不完全纖維間隔等)。在過去，對于INCPH病理描述的術(shù)語和定義不夠清晰，最近學(xué)者們嘗試對此進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化命名[10]，并推薦采用以下四個(gè)術(shù)語來描本病的匯管區(qū)基本病變：(1)門靜脈狹窄(portal vein stenosis)：門靜脈分支完全或者不完全閉塞，伴或者不伴管壁增厚，涵蓋過去所用的術(shù)語包括：門靜脈硬化、閉塞性門脈血管病、門靜脈閉塞、肝門靜脈硬化；(2)門靜脈疝(herniated portal vein)：匯管區(qū)門靜脈直接突入門脈周圍肝實(shí)質(zhì)，涵蓋過去所用術(shù)語包括異常血管、肝門靜脈硬化、分流血管；(3)多血管化匯管區(qū)(hyper-vascularized portal tract)：匯管區(qū)多發(fā)薄壁血管，涵蓋過去所用術(shù)語包括門靜脈根破裂、匯管區(qū)多發(fā)血管瘤、匯管區(qū)血管瘤樣變、匯管區(qū)血管瘤樣轉(zhuǎn)化；(4)匯管區(qū)周圍異常血管(periportal abnormal vessels)：單發(fā)或多發(fā)直徑不一的薄壁血管，與門靜脈緊密相連，涵蓋過去所用術(shù)語包括血管畸形、匯管區(qū)海綿樣變、門脈周圍分流血管、肝竇擴(kuò)張。

INCPH病理特征的規(guī)范化命名將有助于更好地描述和歸類本病的病理變化，以更準(zhǔn)確地對其進(jìn)行確診。但是，上述病理變化僅為相對特異性，在其他病變?nèi)玳T靜脈血栓形成等也可見到。因此，僅通過病理變化也不能完全確診INCPH，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等其他信息進(jìn)行診斷。

二、診斷

INCPH臨床表現(xiàn)及輔助檢查均缺乏特異性，可能會漏診或誤診為代償性隱源性肝硬化。因此，需全面考慮臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查進(jìn)行綜合分析，在排除各種原因肝硬化、肝前及肝后門脈高壓癥的基礎(chǔ)上做出診斷。其診斷依據(jù)如下[1-3]：(1)臨床明顯門脈高壓表現(xiàn)，食管胃靜脈曲張，脾腫大、脾功能亢進(jìn)，腹水，門靜脈側(cè)支循環(huán)建立，但HVPG正常或輕度升高；(2)影像學(xué)檢查門脈系統(tǒng)和肝靜脈系統(tǒng)通暢；(3)肝穿刺活檢排除肝硬化；(4)排除導(dǎo)致肝硬化的慢性肝病，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、遺傳代謝性性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化/膽管炎等；(5)排除引起非肝硬化門脈高壓的其他疾?。喝玳T脈血栓形成、先天性肝纖維化、血吸蟲病、布加綜合征等。

新型診斷工具：迄今尚無可靠的INCPH診斷工具來實(shí)現(xiàn)確診。最近西班牙的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清樣本的代謝組學(xué)分析可能是輔助診斷INCPH的潛在工具[13]，但其高昂的成本和缺乏外部驗(yàn)證，限制了其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。

三、治療

目前，專門針對INCPH的診療規(guī)范尚未制定，INCPH及其并發(fā)癥的處理一般應(yīng)遵照肝硬化門脈高壓的預(yù)防和治療規(guī)范[1-3,14]。

(一)一般治療 INCPH治療的重點(diǎn)為控制門脈高壓及其相關(guān)并發(fā)癥，需全面檢查評估并定期隨訪，推薦采用與肝硬化患者相同的預(yù)防策略。

(二)抗凝治療 INCPH患者抗凝治療仍存在爭議[7]。INCPH患者門脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，且常與潛在血栓前狀態(tài)相關(guān)。但并不建議抗凝劑預(yù)防應(yīng)用，僅在確診有易血栓疾病的情況下才考慮長期抗凝。

(三)門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥治療 INCPH最常見并發(fā)癥為食管胃靜脈曲張破裂出血。有研究表明，內(nèi)鏡下靜脈曲張治療術(shù)(套扎或硬化治療)控制食管靜脈曲張急性出血和預(yù)防再出血，在80%～90%的患者中有效，聯(lián)合血管活性藥物效果更好[1-3]。對于特殊類型曲張，內(nèi)鏡下靜脈曲張注膠術(shù)也同樣有效。但在8%～12%的INCPH病例中，內(nèi)鏡治療可能無法有效控制急性靜脈曲張破裂出血,需行外科分流減壓或者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)，甚至肝移植[1-3]。TIPS是治療門脈高壓嚴(yán)重并發(fā)癥或者反復(fù)發(fā)作(如出血或腹水)的有效方式[15]，但嚴(yán)重合并癥及腎衰竭[肌酐>100 μmol/L(1.13 mg/dL)]是TIPS術(shù)后生存率的不良獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝移植在INCPH中應(yīng)用相對較少，仍需大樣本量長期隨訪的RCT研究來證實(shí)其作用。對INCPH消化道出血的預(yù)防，應(yīng)按照肝硬化門脈高壓進(jìn)行，并定期隨訪，監(jiān)測復(fù)發(fā)。