輔助生殖妊娠并發(fā)子癇前期相關(guān)因素研究進展

劉瑩，王晨虹

妊娠期高血壓疾病是世界范圍內(nèi)造成母嬰死亡的主要原因之一，約占全世界所有孕產(chǎn)婦死亡人數(shù)的14%，而子癇前期是妊娠期高血壓疾病的常見類型，常導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，全球子癇前期發(fā)病率約為2%～8%[1-2]。隨著生育年齡推遲、社會壓力增加、環(huán)境污染等多種因素影響，世界范圍內(nèi)不孕癥人群逐年增加，我國不孕不育率達到12.5%～15.0%左右，社會對輔助生殖的需求也在不斷上升，其安全性一直是人們關(guān)注的重點。研究發(fā)現(xiàn)輔助生殖妊娠后子癇前期的風(fēng)險增加，輔助生殖治療的不孕癥女性同時受各種不孕因素和復(fù)雜的助孕技術(shù)的影響，這些因素都可能增加子癇前期風(fēng)險[3]?，F(xiàn)從不孕因素、控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）相關(guān)的內(nèi)源性激素環(huán)境、體外受精（IVF）等方面對子癇前期相關(guān)因素進行綜述，為預(yù)防子癇前期及母嬰保健工作提供參考依據(jù)，以期為輔助生殖技術(shù)（ART）提供更安全的策略。

1 女性不孕因素與子癇前期

1.1 子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）育齡女性發(fā)生EMs的概率達10%～15%，其中有30%～50%女性合并不孕癥，更多的EMs合并不孕癥的女性通過ART獲得妊娠[4]。近年關(guān)于EMs和子癇前期的研究結(jié)論不一。加拿大一項回顧性研究認為EMs未增加子癇前期風(fēng)險[5]。Benaglia等[6]對通過IVF妊娠的239例EMs性不孕患者和239例男性因素及不明原因性不孕患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)EMs并未增加IVF妊娠發(fā)生子癇前期的風(fēng)險。

但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)EMs患者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險增加。Berlac等[7]對1997—2014年丹麥19 331例患有EMs的單胎初產(chǎn)婦進行分析，發(fā)現(xiàn)其患重度子癇前期的風(fēng)險較高（OR=1.7，95%CI：1.5～2.0）。臺灣地區(qū)一項大樣本研究表明，EMs是子癇前期一個獨立且重要的危險因素（OR=2.27，95%CI：1.76～2.93）[8]。Glavind等[9]對1 213例單胎妊娠的EMs女性研究證實，EMs是子癇前期的重要危險因素，無論是否使用ART，EMs患者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險都會增加。目前的研究傾向于認為EMs是子癇前期的危險因素，而EMs是否增加ART妊娠患者子癇前期的風(fēng)險仍不確定，需要更多大樣本研究證實。

1.2 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）PCOS是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率高達15%～20%。PCOS是無排卵性不孕的常見原因，PCOS患者通過促排卵及IVF等技術(shù)獲得妊娠的比例增加，近年研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者出現(xiàn)妊娠期并發(fā)癥（如子癇前期）的風(fēng)險明顯增加。關(guān)于PCOS患者妊娠期并發(fā)癥的薈萃分析顯示，PCOS患者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險明顯增加[10-12]；Palomba等[11]研究認為PCOS患者發(fā)生妊娠期高血壓和子癇前期的風(fēng)險增加了3～4倍。意大利一項前瞻性隊列研究調(diào)整了主要的混雜因素[體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、胎次、多胎妊娠、ART和妊娠前疾病等]后證實，與健康對照組相比，PCOS女性患子癇前期的風(fēng)險增加（8%vs.2%，P=0.031）[13]。

另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在IVF-胚胎移植（ET）妊娠后，患有PCOS的女性發(fā)生子癇前期風(fēng)險增加。Reismullerova等[14]研究認為PCOS是IVF后單胎妊娠發(fā)生子癇前期的危險因素。Sterling等[15]對接受新鮮胚胎移植的394例單胎妊娠孕婦進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與非 PCOS患者（n=323）相比，PCOS患者（n=71）發(fā)生妊娠期高血壓和子癇前期的風(fēng)險更高（OR=4.25，95%CI：1.94～9.32）。對于 PCOS 女性發(fā)生子癇前期風(fēng)險增加的病理生理學(xué)機制尚不完全清楚。PCOS的特征，如高雄激素血癥、肥胖、胰島素抵抗和代謝異常都可能增加子癇前期的風(fēng)險。

1.3 孕前高BMI在女性不孕因素中，排卵障礙和不明原因性不孕約占50%，其中很大一部分直接或間接地與肥胖有關(guān)。肥胖與各種生殖并發(fā)癥有關(guān)，包括排卵障礙、不孕、流產(chǎn)風(fēng)險增加以及母嬰不良結(jié)局，母體高BMI與子癇前期關(guān)系密切。有研究認為孕前超重和肥胖是子癇前期的獨立危險因素[16]。臺灣一項研究表明，孕前超重或肥胖的女性患子癇前期的風(fēng)險增加了3.7～7.9倍[17]。

Dayan等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了年齡、胎次、PCOS等混雜因素后，與正常體質(zhì)量妊娠婦女相比，IVF妊娠的肥胖女性發(fā)生子癇前期風(fēng)險增加4.5～7.0倍；認為超重或肥胖會增加子癇前期的風(fēng)險，而IVF會進一步加重這種風(fēng)險，證實了孕前高BMI和IVF對子癇前期發(fā)病風(fēng)險存在聯(lián)合作用[19]。因此，建議在IVF前進行飲食和體質(zhì)量管理，以達到最佳的體質(zhì)量，不僅能提高IVF妊娠率，還可以降低子癇前期風(fēng)險，避免孕產(chǎn)婦和新生兒不良結(jié)局的發(fā)生。

2 IVF與子癇前期

2.1 多胚胎移植隨著ART的廣泛應(yīng)用多胎妊娠發(fā)生率明顯增加，多胎妊娠較單胎更易引起子癇前期、子癇、HELLP綜合征等不良妊娠結(jié)局。Francisco等[20]研究認為雙胎妊娠發(fā)生子癇前期的相對風(fēng)險是單胎妊娠的3倍。

為評估ART與多胎妊娠子癇前期的關(guān)系，Erez等[21]對2 628例自然雙胎和IVF雙胎妊娠進行回顧性隊列研究，結(jié)果顯示對于初產(chǎn)婦及年齡＜35歲的孕婦，IVF是雙胎妊娠發(fā)生子癇前期的獨立危險因素。Sazonova等[22]對瑞典2002—2006年間分娩的IVF雙胎妊娠產(chǎn)婦（n=991）和同時期2次IVF單胎妊娠產(chǎn)婦（n=921）研究發(fā)現(xiàn)，與2次IVF單胎妊娠產(chǎn)婦相比，IVF雙胎妊娠者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險增加一倍（aOR=2.64，95%CI：1.81～3.68）。因此 IVF單胚胎移植可以降低雙胎妊娠子癇前期發(fā)生風(fēng)險。最近的一項回顧性隊列研究顯示，3 518例雙胎妊娠者中，自然受孕雙胎子癇前期發(fā)病率為7.6%（250/3 053），IVF雙胎子癇前期發(fā)病率為13.8%（64/465），證實子癇前期在IVF雙胎中比在自然雙胎中發(fā)病率高（OR=1.81，95%CI：1.50～2.17）[23]。

目前已認識到在ART中減少多胎妊娠的必要性。選擇性單胚胎移植（elective single embryo transfer，eSET）可以簡單地避免多胎妊娠的并發(fā)癥，如子癇前期、流產(chǎn)、早產(chǎn)等。2005年英國人類受精和胚胎管理局（HFEA）委托報告《一次一個孩子：減少IVF后的多胞胎》，該報告將IVF的成功定義為體質(zhì)量正常的健康足月嬰兒的誕生，旨在減少多胚胎移植[24]。

2.2 卵母細胞捐贈（oocyte donation）1983年澳大利亞首次報道卵母細胞捐贈用于IVF，其已成為現(xiàn)代輔助生殖治療的重要組成部分。2013年歐洲26個國家通過卵母細胞捐贈妊娠約4萬例，占歐洲輔助生殖周期的5.8%[25]。

Blázquez等[26]一項薈萃分析認為，卵母細胞捐贈比自體卵母細胞（autologous oocyte，AO）IVF發(fā)生子癇前期的風(fēng)險高出3倍。另一項薈萃分析進一步證實，與其他ART或自然受孕相比，卵母細胞捐贈妊娠發(fā)生子癇前期的風(fēng)險顯著增加，且在單胎和多胎妊娠中發(fā)生風(fēng)險相似[27]。Sites等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在單胎妊娠中，卵母細胞捐贈妊娠發(fā)生子癇前期的風(fēng)險是自體卵母細胞IVF的2.69倍。同樣地，在雙胎妊娠中，卵母細胞捐贈妊娠發(fā)生子癇前期風(fēng)險也高于自體卵母細胞IVF和非IVF雙胎妊娠[29]。最近Giannakou等[30]對58項關(guān)于子癇前期危險因素的薈萃分析進一步進行分析，發(fā)現(xiàn)唯一具有可靠的證據(jù)表明與子癇前期相關(guān)的非遺傳風(fēng)險因素是卵母細胞捐贈。另有研究認為雙配子捐贈（卵母細胞和精子捐贈）發(fā)生子癇前期的風(fēng)險高于單卵母細胞捐贈者[31]?？梢?，目前大多數(shù)研究支持卵母細胞捐贈作為子癇前期發(fā)生的獨立危險因素。

2.3 冷凍胚胎移植（frozen embryo transfer）研究發(fā)現(xiàn)與新鮮胚胎移植相比，冷凍胚胎移植的圍生結(jié)局有所改善，包括妊娠率和活產(chǎn)率增加，早產(chǎn)率降低和低出生體質(zhì)量兒減少，降低卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）；但也發(fā)現(xiàn)子癇前期的風(fēng)險增加[32]。

研究發(fā)現(xiàn)，在自體卵母細胞IVF的單胎妊娠中，冷凍胚胎移植者的子癇前期發(fā)生率高于新鮮胚胎移植（7.51%vs.4.29%，OR=2.17，95%CI：1.67～2.82）[28]。另有研究證實冷凍胚胎移植后的雙胎妊娠比新鮮胚胎移植有更高的子癇前期風(fēng)險[33]。Barsky等[34]對玻璃化冷凍保存方法進行分析發(fā)現(xiàn)，與新鮮胚胎移植（n=289）相比，玻璃化冷凍保存的胚胎移植（n=109）可使自體卵母細胞單胎妊娠的子癇前期風(fēng)險增加3.1倍。最近的一項薈萃分析進一步證實選擇性冷凍胚胎移植后妊娠發(fā)生子癇前期的風(fēng)險高于新鮮胚胎移植（RR=1.79，95%CI：1.03～3.09）[35]。

3 與COH相關(guān)的母體激素環(huán)境

有研究認為促性腺激素刺激的多卵泡發(fā)育和胚胎植入前性類固醇激素的超生理水平的產(chǎn)生可能是導(dǎo)致子癇前期風(fēng)險增加的獨立危險因素。

3.1 雌二醇（estradiol，E2）研究發(fā)現(xiàn)ART周期后子癇前期發(fā)生率的增加與著床期E2水平升高有關(guān)。Imudia等[36]研究發(fā)現(xiàn)在新鮮胚胎移植的單胎妊娠COH期間，與血清E2水平較低（低于90%）的患者相比，E2峰值升高（＞3 450 pg/mL）的患者發(fā)生子癇前期的風(fēng)險增加了5倍。Royster等[37]研究發(fā)現(xiàn)在IVF單胎妊娠hCG給藥當天，與E2水平低于90%的患者相比，E2峰值升高的患者發(fā)生重度子癇前期的概率增加了2倍。

已證明E2在絨毛滋養(yǎng)細胞的形態(tài)和功能分化以及調(diào)節(jié)子宮胎盤血流中發(fā)揮關(guān)鍵作用。與妊娠晚期相比，妊娠早期E2水平較低，這可能是細胞滋養(yǎng)細胞侵襲子宮螺旋動脈的正常進展所必需的。hCG給藥當天E2峰值升高，可能導(dǎo)致螺旋動脈畸形重構(gòu)和滋養(yǎng)細胞異常侵襲，導(dǎo)致子癇前期[36]。

3.2 人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）Asvold 等[38]對挪威 1996—2010年間2 405例IVF單胎妊娠的孕婦進行了一項前瞻性隊列研究，檢測ET后第12天母體血清hCG濃度，并評價其與子癇前期風(fēng)險的關(guān)系。結(jié)果顯示，hCG濃度低于50 IU/L的女性發(fā)生子癇前期和重度子癇前期的風(fēng)險明顯增加。另一項研究認為在妊娠前3個月，與低水平的hCG（＜25%）相比，高水平的hCG（＞75%）與子癇前期風(fēng)險降低有關(guān)（OR=0.3，95%CI：0.1～0.9）[39]。Morse 等[40]對 360 例 IVF 單胎妊娠活產(chǎn)的產(chǎn)婦研究發(fā)現(xiàn)，在孕早期hCG升高（＞75%）與妊娠期高血壓和子癇前期間沒有相關(guān)性。

hCG在導(dǎo)致子癇前期的病理生理過程中起重要作用。hCG是由胎盤滋養(yǎng)細胞合成，同時hCG刺激滋養(yǎng)細胞侵襲和胎盤發(fā)育。孕婦妊娠早期血清hCG濃度低可能提示滋養(yǎng)細胞增殖或侵襲異常，導(dǎo)致胎盤發(fā)育受損，從而參與子癇前期的發(fā)生。

3.3 孕激素（progestin）有學(xué)者對ART妊娠且補充地屈孕酮至妊娠16周的初產(chǎn)婦進行前瞻性研究，結(jié)果顯示，與自然妊娠且未補充孕激素的初產(chǎn)婦相比，ART妊娠的妊娠期高血壓發(fā)生率顯著降低（1.7%vs.12.9%，P=0.001）[41]。另一項回顧性隊列研究比較了ART妊娠孕激素補充至妊娠14～16周（n=570）和年齡匹配的自然妊娠（n=570）的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)ART妊娠子癇前期發(fā)生率顯著降低（8.4%vs.14.2%，P＜0.05），證實了ART后孕早期補充孕酮可以降低子癇前期的風(fēng)險[42]。Schindler等[43]認為妊娠早期至妊娠37周口服30～40 mg/d地屈孕酮可以預(yù)防妊娠期高血壓或子癇前期。

4 結(jié)語

綜上所述，研究已發(fā)現(xiàn)在輔助生殖妊娠中眾多因素參與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展，使輔助生殖治療的女性面臨更高的子癇前期風(fēng)險。但仍有部分因素與子癇前期的關(guān)系尚未明確，如EMs、受精方式（常規(guī)IVF或者胞漿內(nèi)單精子注射）等，未來需要更多相關(guān)方面的臨床研究。輔助生殖的目的不僅在于使患者成功受孕，最重要的是在保證母親健康情況下分娩健康的嬰兒，因此早期篩查子癇前期危險因素、早期預(yù)防至關(guān)重要。對子癇前期相關(guān)危險因素的分析，將有助于為輔助生殖治療提供更安全的臨床策略。