子宮內(nèi)膜息肉合并不孕的臨床研究進(jìn)展

王洋鑫，李萌，盧美松

子宮內(nèi)膜息肉（endometrial polyps，EP）是子宮內(nèi)膜局部過度生長呈局限性腫物突出宮腔表面，數(shù)量可單個或多個，直徑從數(shù)毫米到數(shù)厘米，無蒂或有蒂[1]。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）分類標(biāo)準(zhǔn)分為4類。①功能性息肉：由有周期性改變的子宮內(nèi)膜組成，約占27%，能對月經(jīng)周期的循環(huán)激素產(chǎn)生反應(yīng)；②非功能性息肉：由未成熟的子宮內(nèi)膜組成，約占65%，持續(xù)地對雌激素有反應(yīng)；③腺肌瘤型息肉：很少見，約占8%，體積較大；④絕經(jīng)后息肉：多表現(xiàn)為不同程度的增生及腺囊性改變。EP作為不孕女性常見的宮腔內(nèi)病變，會影響患者的生育能力，并降低輔助生殖的妊娠率[2]?，F(xiàn)回顧EP的發(fā)病機(jī)制及其對不良生殖結(jié)局的影響，綜述宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)（transcervical resection of polyp，TCRP）對妊娠結(jié)局尤其是輔助生殖結(jié)局的影響。

1 EP的發(fā)病機(jī)制及惡變因素

EP病因至今尚未明確,可能與雌激素過度暴露、慢性炎癥刺激或細(xì)胞增殖/凋亡失衡有關(guān)[1]。Le?o等[3]發(fā)現(xiàn)EP組中雌激素受體（ER）的表達(dá)高于對照組。Peres等[4]也指出，正常子宮內(nèi)膜的孕激素受體（PR）水平高于EP。PR的低表達(dá)使得孕激素?zé)o法發(fā)揮抗子宮內(nèi)膜增殖功能，繼而導(dǎo)致雌激素不斷刺激局部內(nèi)膜組織，使內(nèi)膜過度增生，形成EP。Pinheiro等[5]認(rèn)為EP的形成與子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)也密切相關(guān)。EP可能是由于局部炎癥刺激子宮內(nèi)膜，使內(nèi)膜組織增生而形成。近年來，Bozkurt等[6]通過免疫組織化學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，EP組中核因子κB（NF-κB）中的NF-κB1和NF-κB p65表達(dá)活性明顯增高，而切除EP后NF-κB1和NF-κB p65的表達(dá)顯著降低。認(rèn)為促炎因子NF-κB可能在EP的發(fā)生和發(fā)展中起到一定的作用。目前國內(nèi)外學(xué)者普遍提出EP的發(fā)生與細(xì)胞增殖/凋亡失衡有關(guān)，相關(guān)基因主要有B淋巴細(xì)胞瘤2基因（Bcl-2）、p63、Ki-67等。Bcl-2已被證實(shí)是一種存在于細(xì)胞質(zhì)中的抗凋亡因子，Banas等[7]認(rèn)為，Bcl-2的過表達(dá)可能在EP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。p63是女性生殖道中基底細(xì)胞和儲備細(xì)胞的標(biāo)志物[8]。已有研究報(bào)道EP組織中p63的表達(dá)高于正常子宮內(nèi)膜組織，這種異常的高表達(dá)可能破壞正常的增殖/凋亡平衡從而導(dǎo)致EP形成[9]。Peres等[4]研究發(fā)現(xiàn)EP組織中Ki-67的表達(dá)高于正常內(nèi)膜組織，認(rèn)為Ki-67可能通過刺激細(xì)胞增生導(dǎo)致EP，但尚無法通過Ki-67的表達(dá)來評估EP的惡性潛能。

EP的主要臨床表現(xiàn)為異常子宮出血（abnormal uterine bleeding，AUB）和不孕。研究發(fā)現(xiàn)，約10%～40%的AUB女性患有EP，癥狀的嚴(yán)重程度與EP的大小、數(shù)量和位置無關(guān)[10]。AUB典型癥狀為月經(jīng)中期出血，或經(jīng)前經(jīng)后少量出血，月經(jīng)過多則較為少見，月經(jīng)周期不受影響[1]。EP易復(fù)發(fā)，術(shù)后EP復(fù)發(fā)率在2.5%～43.6%之間，具體取決于隨訪時間和EP的性質(zhì)[11]。EP惡變的概率很低，惡變的危險(xiǎn)因素主要包括年齡及絕經(jīng)狀態(tài)、AUB、肥胖、多囊卵巢綜合征、高血壓、糖尿病、他莫昔芬的使用等[4]。絕經(jīng)后EP的惡變率明顯高于絕經(jīng)前，且EP可與子宮內(nèi)膜癌伴發(fā)。EP惡變主要表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜不典型增生或子宮內(nèi)膜癌，病理類型以腺肌瘤樣息肉較為多見[12]。有證據(jù)表明約25%的EP可隨著月經(jīng)周期自然消退，尤其是直徑＜1 cm的息肉[13]。而直徑＞1.0 cm、絕經(jīng)狀態(tài)和AUB則可能增加癌前病變和惡性EP的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

2 EP在不孕女性中的患病率

據(jù)報(bào)道，在一般人群中，EP的患病率在25%～30%之間，40～60歲的女性發(fā)病率最高[4]。EP被認(rèn)為是造成女性生育力降低和早期流產(chǎn)的原因之一[15]。不孕婦女EP的患病率相對更高[13]。有研究表明，16.5%～26.5%的不明原因性不孕患者同時合并有EP[16]，另有一部分患者沒有明顯的臨床癥狀，僅在調(diào)查造成不孕的原因時發(fā)現(xiàn)。Gao等[17]發(fā)現(xiàn)在體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）后反復(fù)植入失敗的患者中，EP也是最常見的異常表現(xiàn)（20%～25%）。且子宮內(nèi)膜異位癥的不孕患者EP的患病率也相對較高（47.83%）[18]。EP在不孕患者中的高患病率提示，EP是影響女性生育功能的一個常見因素，可能通過某種方式影響女性的生殖功能，尤其是胚胎著床。

3 EP造成不孕的可能機(jī)制

EP導(dǎo)致女性生育力降低和妊娠丟失的機(jī)制目前尚不明確[15]?？赡芘c機(jī)械性干擾胚胎著床以及子宮內(nèi)膜的微環(huán)境發(fā)生改變有關(guān)。

EP尤其是多發(fā)性EP可在宮腔內(nèi)形成占位，機(jī)械性阻礙胚胎的植入。此外，發(fā)生于輸卵管與子宮結(jié)合部的息肉，更是阻塞了輸卵管的開口部位，阻礙了精子的正常運(yùn)行，從而導(dǎo)致不孕。

EP還通過改變子宮內(nèi)膜的微環(huán)境干擾妊娠。Glycodelin為一種糖蛋白，已被證實(shí)可抑制精子與卵母細(xì)胞的結(jié)合以及自然殺傷（NK）細(xì)胞活性[15]，從而影響受精和胚胎植入。而胚胎與具有容受性的子宮內(nèi)膜之間的相互作用是早期胚胎植入和后期胚胎健康生長的關(guān)鍵因素[19]。同源盒基因（HOX）是子宮內(nèi)膜容受性形成的關(guān)鍵基因，EP組織中HOXA10基因和HOXA11 mRNA水平顯著降低，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，患者妊娠率降低[20]。EP的炎癥反應(yīng)也可以改變宮腔內(nèi)環(huán)境，使宮腔容受性發(fā)生變化，不利于精子轉(zhuǎn)運(yùn)與存活。此外，覆蓋EP的基底層黏膜可干擾胚胎種植并影響胎盤和蛻膜生長，導(dǎo)致妊娠早期流產(chǎn)和不孕。

4 EP對不良生殖結(jié)局的影響

4.1 EP的位置對不良生殖結(jié)局的影響Yanaihara等[21]對230例接受宮腔鏡檢查和TCRP的不孕婦女進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，按照EP的不同位置，術(shù)后6個月患者的妊娠率分別為輸卵管宮角部57.4%，子宮后壁28.5%，子宮前壁14.8%，子宮外側(cè)壁18.8%以及多發(fā)性EP 40.3%。即EP的位置可能會影響女性的妊娠率，切除位于輸卵管宮角部的EP能顯著改善妊娠率。

4.2 EP的大小對不良生殖結(jié)局的影響Kahraman等[22]對83例合并有EP的不孕患者按EP的直徑分為2組，A組（36例）EP直徑≤1 cm，B組（47例）EP直徑＞1 cm或EP個數(shù)＞1個。所有患者均接受TCRP，并在隨后的周期開始行胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）治療。結(jié)果 A組16例（44.4%）、B組23例（48.9%）患者妊娠，2組妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此推測對于在ICSI周期之前接受過TCRP治療的患者，妊娠率并不取決于EP的大小和數(shù)量。然而，Hu等[23]對無EP和EP＜2 cm的患者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EP＜2 cm患者的生化妊娠率（21.4%）高于無EP者（9.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于在控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）過程中是否診斷出EP（＜2 cm）對IVF-ET的影響進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，2組患者的臨床妊娠率、自發(fā)流產(chǎn)率和活產(chǎn)率相似，但是EP組的生化妊娠率（18.3%）高于無EP組（9.6%）。提示COH過程中診斷的直徑＜2 cm的EP與生化妊娠率增加有關(guān)，但最終不會對新鮮IVF-ET后的臨床妊娠率或活產(chǎn)率產(chǎn)生不利影響[19]。由此可見，雖然不同大小的EP對妊娠率的影響無顯著差異，但是直徑＜2 cm的EP可能會使生化妊娠率增加，最終對妊娠結(jié)局的影響尚需進(jìn)一步研究和評價[24]。

5 輔助生殖中EP的管理策略

5.1 期待治療大多數(shù)情況下，功能性息肉會隨體內(nèi)性激素水平的變化發(fā)生周期性改變，隨月經(jīng)脫落。因此無需干預(yù)，可以選擇期待治療[8]。且雖然較小的EP對早期胚胎的植入不利，但如果克服了這個不利因素，則未來流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)主要與其他因素有關(guān)[19]。

5.2 內(nèi)分泌治療對于子宮內(nèi)膜息肉樣增生，有生育要求的患者可進(jìn)行內(nèi)分泌治療，于月經(jīng)后半期口服孕激素抑制子宮內(nèi)膜增生，并在孕激素治療的同時積極促排卵治療。由于大劑量孕激素能有效地作用于子宮內(nèi)膜，抑制子宮內(nèi)膜增生，從而緩解血管收縮后陰道異常出血的癥狀，防止EP復(fù)發(fā)[18]，因此目前臨床上較傾向于行TCRP后口服孕激素預(yù)防EP復(fù)發(fā)。

促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）可降低子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，改善盆腔微環(huán)境。此外，GnRHa還可改善子宮內(nèi)膜血流，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，為胚胎著床提供更有利的條件[25]。因此，GnRHa可用作TCRP前的輔助治療，雖然沒有足夠的證據(jù)支持其作為EP的一線治療方案[13]，但在輔助生殖中，GnRHa常被用于子宮內(nèi)膜息肉樣增生的治療、TCRP前的預(yù)處理以及TCRP后預(yù)防EP的復(fù)發(fā)。

5.3 手術(shù)治療EP的手術(shù)治療方式主要包括盲刮術(shù)、TCRP和子宮切除術(shù)。由于盲刮術(shù)不能直視宮腔，存在漏刮的弊端，因此成功率較低。TCRP仍是大多數(shù)臨床醫(yī)生診斷和治療EP的首選。Zhu等[26]認(rèn)為TCRP是治療EP不孕患者的重要方法，有助于提高不孕婦女的妊娠率。因其不僅能在直視下將息肉自蒂部全部切除，還能不影響附近正常的子宮內(nèi)膜，因此可預(yù)防EP持續(xù)存在及減少復(fù)發(fā)。此外，對于有生育要求的婦女在切除EP時還應(yīng)考慮保護(hù)周圍的子宮內(nèi)膜組織，即電切時盡量應(yīng)用環(huán)狀電極的一部分或者針狀電極進(jìn)行點(diǎn)對點(diǎn)的“定位”切除。臨床上EP通常合并因內(nèi)分泌異常所致的周圍內(nèi)膜組織異常增生，因此在對不孕癥患者行TCRP時需對周圍內(nèi)膜進(jìn)行淺層切除，即均勻切除不均勻增厚的子宮內(nèi)膜功能層，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，增加受孕概率[27]。全子宮切除術(shù)則為根治性手術(shù)，不適用于有生育要求的女性。

6 TCRP改善妊娠結(jié)局

Tanos等[28]曾指出，在EP是導(dǎo)致不孕原因的情況下，建議行TCRP；當(dāng)導(dǎo)致不孕癥的唯一原因是EP時，患者一般在EP切除后不久就會自然懷孕。提示EP是導(dǎo)致不孕患者助孕失敗的主要原因，因此，為提高EP不孕患者的妊娠率，應(yīng)盡早實(shí)施宮腔鏡檢查，并盡快行TCRP治療，以提高患者的生育機(jī)會。

2012年美國婦科腹腔鏡協(xié)會（AAGL）指出對于患有EP的不孕患者，手術(shù)切除EP有助于自然受孕或增加輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）的成功率（A 級）[13]。田宗茹等[29]對 60例 EP合并不孕患者行TCRP治療，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3、6、18個月患者的累積自然妊娠率分別為28.33%、50%、65.00%?？梢?，對于合并EP的不孕患者，TCRP后患者自然妊娠率顯著提高。

Bosteels等[30]發(fā)現(xiàn)，接受宮腔內(nèi)人工授精（intrauterine insemination，IUI）的不孕女性EP切除后的臨床妊娠率和累積妊娠率也會顯著提高。

目前臨床上有關(guān)IVF期間EP治療的指南還尚未發(fā)表。對于在COH之前發(fā)現(xiàn)的EP，目前臨床上的總體數(shù)據(jù)支持在IVF前先行TCRP，但是手術(shù)的時機(jī)尚不明確[31]。最近的一項(xiàng)研究表明，TCRP與IVF的時間間隔超過3個月或不到3個月，不孕患者在臨床妊娠率和活產(chǎn)率方面沒有顯著差異[32]。而對于在COH過程中新診斷出的EP的處理方案包括：①繼續(xù)COH周期，然后行鮮胚移植；②取卵后冷凍所有胚胎，切除EP后行凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，F(xiàn)ET）；③取消治療周期，切除 EP[15]。Yang等[33]將56例在COH過程中發(fā)現(xiàn)EP的患者作為第1組，TCRP后再行FET，將112例沒有EP者作為第2組，行常規(guī)IVF（采用新鮮胚胎移植）。對2組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，第1組的臨床妊娠率高于第2組（63%vs.41%，P=0.009），而 2組的活產(chǎn)率、流產(chǎn)率和異位妊娠率沒有顯著差異。因此，對于在COH過程中新診斷的EP不孕女性，取卵后冷凍胚胎，待TCRP后FET，可以提高臨床妊娠率。

7 結(jié)語

綜上所述，雖然EP影響受孕的機(jī)制尚未明確，但其確實(shí)是影響人工助孕過程中胚胎種植與否的一項(xiàng)重要因素。TCRP仍是合并EP的不孕患者手術(shù)治療的首選。對于持續(xù)存在的功能性EP，即使很小，也可能會影響患者的生育能力，尤其是位于輸卵管宮角部的EP可明顯影響生育，建議盡早切除，以提高不孕患者自然妊娠率或輔助生殖妊娠率[13]。對于ART患者，在COH之前發(fā)現(xiàn)的EP應(yīng)該切除，而在COH過程中新診斷的EP雖有研究認(rèn)為在TCRP后行FET具有較高的臨床妊娠率，但仍需大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。因此，行ART的患者，需根據(jù)EP的大小、胚胎數(shù)量、既往生育史等決定是否切除以及手術(shù)的時機(jī)。