子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌關(guān)系的研究進展

門文婷，韓春穎，劉珊珊，王渠源

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）是一種良性疾病，但與癌癥有一些共同的特征，如炎癥、組織侵襲、誘導(dǎo)血管生成、免疫細胞功能障礙以及局部雌激素分泌失調(diào)等。1925年Sampson[1]首次提出EMs相關(guān)卵巢癌（endometriosis associated ovarian cancer，EAOC）的組織病理學(xué)診斷標準：①癌組織和異位內(nèi)膜并存于同一病變；②二者具有組織學(xué)相關(guān)性；③排除其他原發(fā)腫瘤的存在。1953年Scott[2]補充了EAOC的診斷標準：鏡下可見異位子宮內(nèi)膜向惡性移行的組織學(xué)證據(jù)。有文獻報道，EMs患者患卵巢癌的風(fēng)險比無EMs的婦女增加30%～40%[3]。通過對不列顛哥倫比亞省癌癥局以及溫哥華總醫(yī)院中的卵巢癌患者進行篩選，建立的卵巢癌數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)，有51%的透明細胞癌和43%的EAOC患者在最終病理報告中發(fā)現(xiàn)了EMs病灶[4]。子宮內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌與卵巢 EMs（ovarian endometriosis，OE）有關(guān)，OE婦女需要定期復(fù)查，密切監(jiān)測病情變化，必要時行手術(shù)治療，以明確腫瘤性質(zhì)，提高對該病的認識，降低EAOC的發(fā)病率和死亡率。

1 EMs進展為卵巢癌的危險因素

對于患EMs的女性，非典型EMs向卵巢透明細胞癌和子宮內(nèi)膜樣癌的轉(zhuǎn)化[5]，除了發(fā)病機制外，年齡增長（≥45歲，絕經(jīng)前或絕經(jīng)后）、生活方式、抑郁、盆腔炎、未生育、較大的子宮內(nèi)膜異位瘤體（＞9 cm）及激素過多（內(nèi)源性或外源性）等都是卵巢癌的高危因素[6]，這些因素有助于醫(yī)生識別高?；颊?。

EMs隨著患者絕經(jīng)期的出現(xiàn)病情會逐漸緩解而不會進一步加重，因此，晚發(fā)性EMs（≥45歲，絕經(jīng)前或絕經(jīng)后）的婦女可能有較大惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[5]。生活狀況和生活方式對于預(yù)防惡性轉(zhuǎn)化有重要意義[6]。抑郁癥是一種常見的公共健康問題，已發(fā)現(xiàn)其與各種健康問題有關(guān)，如肥胖和代謝紊亂，而有研究也將其與EAOC風(fēng)險增加聯(lián)系起來[7]。有生育史的EMs患者進展為卵巢癌的發(fā)病率比無生育史EMs患者進展為卵巢癌的發(fā)生率低；無生育史患者中，與無EMs的婦女相比，患有EMs的婦女患卵巢癌的風(fēng)險增加（HR=2.33，95%CI：1.02～5.35）；一直未生育的患者患卵巢癌的風(fēng)險是有生育史者的3倍（HR=3.11，95%CI：1.13～8.57），而成功妊娠的 EMs婦女患卵巢癌風(fēng)險較低且無顯著增加（HR=1.52，95%CI：0.34～6.75）[8]。因此，推動EMs患者不孕癥的治療有助于防止EMs向卵巢惡性腫瘤的發(fā)展。

2 EAOC的發(fā)病機制

臨床上根據(jù)EMs病灶存在的部位分為3種類型：OE、淺表腹膜EMs和深部浸潤EMs[9]。通過基因測序和免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）研究在EAOC附近發(fā)現(xiàn)了EMs的突變，證實EAOC起源于子宮內(nèi)膜異位病變[4]。研究表明，EMs發(fā)生惡變與以下幾方面有關(guān)：芳香化酶表達和活性增加有關(guān)的雌激素失調(diào)、雌激素介導(dǎo)的黃體酮受體表達抑制；由逆行月經(jīng)或EMs本身引起的炎癥反應(yīng)；高鐵水平引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管生成增加、EMs增生；鐵介導(dǎo)的DNA損傷和體細胞突變增加導(dǎo)致潛在致癌基因突變[10]。

有研究在EAOC中發(fā)現(xiàn)體細胞突變和其他基因組畸變，如AT豐富結(jié)構(gòu)域1A（AT rich interactive domain1A，ARID1A）[11]、鼠類肉瘤病毒基因（KRAS）[12]、磷脂酰肌醇3激酶催化亞單位α基因（phosphoinositide-3-kinasecatalytic alpha polypeptide gene，PIK3CA）[13]突變，錯配修復(fù)酶的表達缺失[14]和組織特異性基因拷貝數(shù)的變化[15]，EMs中已知癌基因位點的雜合性丟失[16]，癌癥轉(zhuǎn)化相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotide polymorphism，SNPs）[17]都與 EAOC 發(fā)生有關(guān)。

2.1 ARID1A調(diào)控細胞增殖和基因組穩(wěn)定性ARID1A通過調(diào)節(jié)細胞周期或促進細胞凋亡，抑制EAOC卵巢透明細胞癌細胞系和子宮內(nèi)膜樣癌細胞系的細胞增殖和移植腫瘤的生長。同時ARID1A可通過參與DNA損傷修復(fù)和錯配修復(fù)，防止染色體序列突變和結(jié)構(gòu)畸變來維持基因組穩(wěn)定性[18]。2010年全基因組測序研究發(fā)現(xiàn)EAOC（卵巢透明細胞癌和卵巢子宮內(nèi)膜樣癌）患者體細胞中ARID1A的突變率分別為46%～57%和30%[19-20]。另有學(xué)者通過對卵巢透明細胞癌附近的癌前病變組織研究發(fā)現(xiàn)，86%的非典型EMs中均見ARID1A的丟失[21]。

2.2 ARID1A與PIK3CA突變共同促進EAOC的進展ARID1A在EMs轉(zhuǎn)化為卵巢癌過程中發(fā)揮作用，但有研究表明在ARID1A突變或丟失的情況下，也可無EMs的惡變，從而證實ARID1A突變本身不足以導(dǎo)致癌癥[22]。研究表明，EAOC特別是卵巢透明細胞癌中檢測到PIK3CA突變，EAOC及附近的EMs病灶中發(fā)現(xiàn)PIK3CA和ARID1A基因突變[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，在PIK3CA突變的57例卵巢透明細胞癌中，有41例（72%）發(fā)現(xiàn)ARID1A突變或丟失，而在沒有PIK3CA突變的95例卵巢透明細胞癌中，只有41例（43%）發(fā)現(xiàn)ARID1A突變或丟失[21]。有研究認為，在卵巢透明細胞癌中ARID1A突變或蛋白表達缺失常與PIK3CA突變同時發(fā)生，ARID1A突變可能與PIK3CA突變協(xié)同作用，共同促進EAOC的發(fā)展[18]。

2.3 EAOC的發(fā)病機制其他方面研究除ARID1A突變及PIK3CA突變外，其他方面的改變也促進EMs向EAOC的進展。通過IHC檢測BAF250a的表達研究表明，EAOC附近的EMs病灶或不典型EMs區(qū)域中，67%～80%的患者都存在BAF250a的表達缺失，BAF250a蛋白表達缺失可能是BAF250a陰性EMs相關(guān)卵巢癌發(fā)生的早期分子事件[9]。在EMs病變組織中，補體通路中的基因表達失調(diào)比正常組織更明顯，補體通路通過多種機制支持腫瘤生長，補體通路上調(diào)與KRAS基因表達失調(diào)有關(guān)[23]。Lee等[24]報道的一項超過15 000例卵巢癌患者的薈萃分析中評估了已經(jīng)確定的與EMs相關(guān)的38個SNPs，其中 8 項（rs7515106、rs7521902、rs742356、rs4858692、rs1603995、rs4241991、rs6907340 和 rs10777670）與卵巢癌的關(guān)系密切。有研究指出，65%的致癌基因突變是由于DNA修復(fù)異常所致，調(diào)節(jié)EMs的miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141、miR-429、miR-30a、miR-145和miR-205突變可促進疾病向EAOC 進展[25]，這一組已識別的微小 RNA（miRNAs）有望成為EAOC診斷和預(yù)后的精確生物標志物，用于評估疾病從良性狀態(tài)向惡性狀態(tài)轉(zhuǎn)變的風(fēng)險。

因此，ARID1A突變既不是EAOC發(fā)生的必需突變，也不是EAOC發(fā)生的顯著決定因素。EMs中BAF250a的缺失可能代表EAOC前體病變，EAOC發(fā)生是由于體細胞突變和其他基因組畸變等多種因素造成的。目前，EAOC的發(fā)病機制還不明確，還需大量的臨床研究進一步明確EAOC的分子機制。

3 EAOC與無EMs相關(guān)卵巢癌的臨床特點比較

上皮性卵巢癌患者中3.4%～52.6%伴有EMs，患病率的差異可能是由于研究EMs的分類標準不同，與無EMs相關(guān)的卵巢癌患者相比，EAOC患者較年輕，早期可明確診斷，組織學(xué)級別較低，復(fù)發(fā)率較低[26]。EAOC 患者的平均年齡較低，為（45.1±7.3）歲，多發(fā)生于早期（Ⅰ～Ⅱ期，92.7%），且腫瘤的級別較低（1～2級，53.7%），無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高（82.9%），初級減瘤術(shù)后無殘留疾病率較高（87.8%）[27]。伴有EMs和無EMs的卵巢癌患者在腫瘤細胞減滅術(shù)后輔助化療周期數(shù)和鉑敏感度方面無差異，在國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、腫瘤分級、腫瘤殘余病灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面存在差異，EMs尚不能作為卵巢癌獨立的預(yù)后因素，表明EMs可能是上皮性卵巢癌的前兆，但不是癌癥發(fā)病后惡化的因素[27]。因此，疾病的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療對EAOC患者的生存有益。

4 EAOC的診斷

EAOC診斷及鑒別診斷較困難，診斷主要基于臨床癥狀、實驗室檢查和影像學(xué)檢查，最終還要依據(jù)病理學(xué)作最后診斷。

4.1 臨床癥狀EMs引起的卵巢癌多在早期得到診斷，可能與EMs相關(guān)的癥狀，如：進行性痛經(jīng)、性交疼痛、大便困難、排尿困難、慢性盆腔痛以及EMs合并不孕有關(guān)，同時子宮病變（如內(nèi)膜增生、內(nèi)膜息肉以及子宮腺肌?。┑拿芮须S訪使疾病能夠早期發(fā)現(xiàn)[27]。

4.2 實驗室檢查EAOC患者一旦出現(xiàn)EMs的癥狀就可能早期診斷，如果血清學(xué)檢測能早期發(fā)現(xiàn)EMs的癌變將大大提高患者的生存率。糖類抗原125（CA125）是診斷EAOC的血清學(xué)標志物，敏感度高，特異度低[28]。人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）在卵巢癌中過表達，具有較高的診斷特異度，在EAOC中顯著增加，且不受月經(jīng)周期的影響[29]。2015年Dobrzycka等[30]首次在上皮性卵巢癌患者體內(nèi)檢測出血清第二線粒體激活蛋白（second mitochondrial activator of caspase，Smac），其是一種促凋亡因子，通過與凋亡抑制蛋白特異性結(jié)合，促進腫瘤細胞的凋亡，卵巢癌的形成是癌細胞成功逃逸凋亡的結(jié)果，因此，Smac在EAOC的診斷中可能更有價值。血清Smac的表達與EAOC的分期和病理分級呈負相關(guān)，其表達水平明顯低于卵巢良性腫瘤，而EAOC中HE4和CA125表達水平明顯高于卵巢良性腫瘤。隨著化療次數(shù)的增加，Smac水平逐漸升高，HE4和CA125水平逐漸降低，化療2個療程后Smac、HE4和CA125逐漸恢復(fù)正常。Smac、HE4和CA125聯(lián)合檢測敏感度高達98.33%，特異度達75%，術(shù)前、術(shù)后血清表達水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義[31]。因此，血清Smac聯(lián)合CA125、HE4對EAOC復(fù)發(fā)預(yù)測、病情監(jiān)測和療效評價都有重要作用，這對EAOC的早期診斷和病情監(jiān)測以及提高患者的生存率有重要的臨床價值，今后在臨床工作中需要對更多EAOC患者進行分析以發(fā)現(xiàn)敏感度更高的腫瘤標志物。

4.3 影像學(xué)檢查經(jīng)陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVUS）是EMs首選的影像學(xué)檢查方法。在良性O(shè)E和EAOC中均可見壁結(jié)節(jié)和乳頭狀突起，這增加了臨床醫(yī)生對疾病的診斷難度[32]。有研究表明，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對鑒別良性O(shè)E和EAOC有重要的臨床意義，與良性O(shè)E患者的囊腫相比，EAOC患者的囊腫直徑和囊腫壁內(nèi)結(jié)節(jié)更大，壁結(jié)節(jié)的高度（＞1.5 cm）、高度-寬度比（height-width ratio，HWR）（＞0.9）和囊腫最大直徑（＞7.9 cm）是區(qū)分EAOC與良性O(shè)E的獨立預(yù)測因子[33]。位于腹側(cè)的囊腫惡性的可能性更大，這種潛在的特征可能有助于臨床醫(yī)生的術(shù)前診斷。良性O(shè)E在T1加權(quán)圖像（T1WI）通常表現(xiàn)為高信號（90.5%），T2WI上表現(xiàn)為不同信號強度，一旦發(fā)生惡變，T1WI和T2WI的強度模式可以改變，T1WI表現(xiàn)為不同信號強度，在T2WI上不顯示低信號強度，通常有增強的壁結(jié)節(jié)（92.5%）[33]。

因此，可以根據(jù)以上的輔助檢查，明確腫瘤性質(zhì)。但目前還未發(fā)現(xiàn)特異性的實驗室檢查和影像學(xué)檢查方法，今后需要更多的臨床研究去評估腫瘤標志物、超聲成像及MRI檢查，進一步明確輔助檢查對鑒別良性O(shè)E和EAOC的可靠性。

5 結(jié)語

目前，對EAOC患者的研究目標是發(fā)現(xiàn)有癌變潛能的EMs患者，采取后續(xù)干預(yù)措施，以減少EAOC的發(fā)生并改善患者預(yù)后。建議通過應(yīng)用新技術(shù)確定生物標志物，通過對循環(huán)腫瘤DNA的研究，可早期發(fā)現(xiàn)基因組失調(diào)在EMs患者癌前病變方面發(fā)揮的作用，確定癌癥特異性突變，對原發(fā)性和復(fù)發(fā)性疾病的診斷、治療和預(yù)后預(yù)測都有價值[34]。將目前已知的降低EAOC風(fēng)險的干預(yù)措施應(yīng)用于臨床，對預(yù)防EAOC尤為重要。有研究顯示定期口服避孕藥5年可使EAOC風(fēng)險降低20%～30%，另外由于輸卵管可能是導(dǎo)致EMs病因和傳播的管道，輸卵管結(jié)扎可降低EAOC風(fēng)險（子宮內(nèi)膜樣癌和透明細胞癌的風(fēng)險降低近50%）[35]。因此，對于那些尋求永久避孕的婦女來說輸卵管結(jié)扎是一個不錯選擇，應(yīng)該予以考慮。同時，對于EMs伴高危因素的患者，機會性輸卵管切除術(shù)可能降低患卵巢癌的風(fēng)險，應(yīng)予以考慮。了解EAOC的分子生物學(xué)機制是治療的關(guān)鍵，EMs婦女患卵巢癌的風(fēng)險增加，需要對更多相關(guān)病例進行分析，以進一步明確EMs與卵巢癌之間的關(guān)系。