腦氧代謝相關參數(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用進展

王慧穎 柴超 夏爽*

大腦是人體組織器官中占比小 （占體質(zhì)量的2%）但耗氧量大（約占全身耗氧量的20%）的器官[1]，生理狀態(tài)下，腦組織幾乎完全依賴葡萄糖的有氧代謝供能，因此腦組織對氧的缺乏極度敏感，長時間的缺氧會導致腦組織不可逆的損傷。腦血氧飽和度（oxygen saturation，SO2）、腦氧攝取分數(shù)（oxygen extraction fraction，OEF）及腦氧代謝率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2）是衡量腦氧代謝的重要參數(shù)。生理狀態(tài)下大腦對氧的需求和氧代謝處于動態(tài)平衡，這些指標可反映腦組織能量代謝的情況，也間接反映腦功能及腦組織活性，并且可以作為臨床評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦梗死、創(chuàng)傷性腦損傷等病理狀態(tài)下腦組織狀態(tài)的有效指標。

1 腦氧代謝相關參數(shù)的測量原理

腦氧代謝相關指標反映了腦組織氧代謝和腦血流灌注之間的關系，對于了解疾病與氧代謝的關系具有重要作用。大腦活動功能和代謝的定量評估與成像技術的開發(fā)一直是神經(jīng)基礎科學和臨床研究的主要目標，而大腦內(nèi)各項氧代謝指標無法直接測量是研究中遇到的挑戰(zhàn)之一。CMRO2是一個直接反映腦組織氧利用情況的指標，根據(jù)菲克原理，如果測得靜脈血氧飽和度 （venous oxygen saturation，SvO2）和腦血流量（CBF），通過以下公式就可以計算出 CMRO2，CMRO2=Ca·CBF·（SaO2-SvO2）。 式中 Ca為動脈血氧含量；SaO2代表動脈血氧飽和度，即當氧分壓恒定的時候血紅蛋白的最大攜氧量。該公式中的各項參數(shù)均可通過現(xiàn)有各種技術測得，故而可得到CMRO2、OEF代表動脈血液通過毛細血管網(wǎng)時由周圍組織從動脈血液中攝取氧氣的分數(shù)量；OEF與腦功能相關，可間接反映腦組織氧代謝情況，大腦通過調(diào)節(jié)CBF及腦血容量（CBV）從而滿足腦組織的氧需求[2]。 其計算公式如下：OEF=（SaO2-SvO2）/SaO2，即通過測量SvO2可獲得腦氧代謝的相關參數(shù)，進而反映病理狀態(tài)下腦組織氧代謝和氧攝取的情況，可間接評估腦功能及腦組織的發(fā)育情況[3]。

2 腦氧代謝相關參數(shù)的測量方法

2.1 MR定量測量 MR具有安全、無創(chuàng)且操作簡便等優(yōu)點，有很多基于MR的成像方法可以測量腦氧代謝相關參數(shù)，如血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）成像、自旋標記下的 T2弛豫測量（T2-relaxation-under-spin-tagging，TRUST）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）及定量磁敏感圖（quantitative susceptibility mapping，QSM）等。

血液中氧合血紅蛋白是抗磁性物質(zhì)，而脫氧血紅蛋白為順磁性物質(zhì)，有4個未成對的軌道電子，具有較大的磁化率，BOLD正是利用了血液中的順磁性物質(zhì)與抗磁性物質(zhì)比例的差異而造成的信號不同來反映大腦局部的代謝變化[4]，該技術通過信號的測定反映SvO2，并不能直接反映神經(jīng)元的功能，其成像結(jié)果易受血管功能狀態(tài)的影響[5]。BOLD信號對CBF及CMRO2敏感，因此有研究利用這一特性，采用校準 fMRI（calibrated functional MRI，cfMRI）定量測量 CMRO2[6-7]，通過與 PET進行比較從而證實其可行性，但該方法實驗設置及校準過程較復雜，限制了其臨床應用。

TRUST是通過應用自旋標記法分離出靜脈血的信號，從而測量出靜脈血的T2值來定量測量SvO2[8]，但由于其只能測量單層數(shù)值，空間分辨率低且無法分辨小靜脈的T2信號，因此應用受限。SWI是一種高分辨率、全速率補償3D梯度回波的MRI序列，可在其相位圖上利用靜脈血和周圍組織的相位差計算SvO2，但該方法僅能提供半定量研究方法，無法精確探測磁化率值的改變[9]；另外，由于腦血管形態(tài)走行各不相同，而SWI會受到血管幾何形狀的影響，也限制了其應用。QSM測量SvO2的原理與SWI類似，SvO2與磁敏感差異相關，但不受血管幾何形狀的影響， 可由公式計算得出：Δχvein-tissue=Δχdo×Hct×（1-腦SvO2）。 其 中 ，Δχdo是 每 單 位 紅 細 胞 壓 積（Δχdo=4π×0.27ppm）（ppm 表示 10-6），為含氧血液和脫氧血液磁敏感之差。采用QSM測量SvO2不受血管相對磁場位置和角度的影響，可獲得全腦或局部靜脈血氧飽和度[10-11]。近年來有研究利用7 T MRI設備對比QSM與PET獲得的OEF值，通過兩種方法分別測得22例單側(cè)頸內(nèi)動脈和19例大腦中動脈狹窄或閉塞病人的OEF，發(fā)現(xiàn)采用QSM測得OEF的敏感度約0.82（9/11），特異度約0.86（24/28），但該技術空間分辨率不高，并且鐵、含鐵血黃素等會影響其磁敏感值，既往有腦出血的病人其OEF的準確性可能受到影響[12]。

2.2 其他技術 除了基于MRI的成像技術外，目前也有一些其他方法測量SvO2和/或CMRO2，包括PET及近紅外光譜（near-infrared spectroscopy，NIRS）。PET采用外源性放射示蹤劑，包括吸入15O2氣體或靜脈注射H215O來定量測量氧吸收率，PET被認為是金標準，可直接獲得OEF及CMRO2，但其檢查費用較高且具有輻射。NIRS基于Lambert-Beer定律，選擇波長為650~1 100 mm的近紅外光，通過對需要測量區(qū)域發(fā)射近紅外光，分析反射光的光譜。其原理是由于血液中的氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白吸收光的波長不同，從而可以通過光學的方法區(qū)分，間接反映SvO2，但是由于光的穿透深度太淺，并且容易受到顱骨的影響，測量范圍僅僅局限于大腦表面的皮質(zhì)區(qū)域，無法測量深部SvO2，因此僅在嬰幼兒大腦SvO2的測量和監(jiān)護方面比較有優(yōu)勢，可以使用NIRS監(jiān)測局部腦血氧飽和度來反映足月兒腦缺氧[13]以及早產(chǎn)兒腦缺氧[14]情況，而在成人中的應用，由于受顱骨的影響，該方法仍具有爭議。

3 腦氧代謝相關參數(shù)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用

3.1 腦梗死 腦梗死病理生理過程包括：①缺血部位腦組織血管增粗，側(cè)支循環(huán)建立以保證病變區(qū)域腦血流量；②組織缺血缺氧進一步發(fā)展，OEF上升，病變組織攝氧量增加，當達到失代償時病變區(qū)域發(fā)生梗死[5]。Liu等[15]將57例單側(cè)大腦中動脈閉塞和急性腦卒中的病人分成4組，分別是大腦中動脈輕、重度狹窄和完全閉塞組以及急性腦卒中組，發(fā)現(xiàn)大腦中動脈輕度、重度狹窄組，完全閉塞組及急性腦卒中組的病人患側(cè)OEF明顯高于健側(cè)，大腦中動脈重度狹窄組、閉塞組及急性腦卒中組的病人患側(cè)CBF較對側(cè)顯著減低。此外該研究還發(fā)現(xiàn)大腦中動脈輕度和重度狹窄組的病人患側(cè)CMRO2與健側(cè)相比無明顯差異或稍低于健側(cè)，提示大腦中動脈輕度及重度狹窄時，為保證患側(cè)腦組織的氧利用，患側(cè)OEF的升高與CBF值的減低處于動態(tài)平衡。但在單側(cè)大腦中動脈閉塞的病人中，其患側(cè)CMRO2較健側(cè)減低，提示盡管OEF值升高，仍無法滿足腦組織的氧需求，神經(jīng)細胞代謝障礙、功能受損，最終導致神經(jīng)細胞及腦組織壞死。因此，大腦中動脈閉塞的病人OEF明顯升高可能提示腦卒中風險增加。急性缺血性腦卒中的病人在進行SWI檢查時發(fā)現(xiàn)有不對稱顯著皮質(zhì)靜脈征（asymmetrically prominent cortical veins，APCV）[16-18]，APCV 的出現(xiàn)可能是由于病變側(cè)靜脈內(nèi)脫氧血紅蛋白與氧合血紅蛋白的比例發(fā)生變化，進而導致OEF的升高[17,19]。Xia等[16]運用QSM方法測量急性缺血性腦卒中病人與健康志愿者皮質(zhì)靜脈的磁敏感值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卒中病人患側(cè)出現(xiàn)APCV，并且其皮質(zhì)靜脈的血氧飽和度顯著小于正常對照組，出現(xiàn)APCV的缺血側(cè)的血氧飽和度下降了6%~44%，說明腦梗死發(fā)生后靜脈內(nèi)的脫氧血紅蛋白顯著增加。Luo等[17]對51例缺血性腦卒中的病人進行分析，發(fā)現(xiàn)有31例病人出現(xiàn)APCV，而這31例病人入院后美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分增加，病人預后不良，可能是由于卒中后腦組織再灌注而導致灌注后的再損傷所致，也有可能是因為病人卒中超過6 h卻沒有得到及時治療而導致持續(xù)低灌注。卒中病人APCV的出現(xiàn)是由于OEF的上升，這一征象可能是腦組織受損的標志。同樣，Chang等[20]在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，頸內(nèi)動脈閉塞犬在腦缺血發(fā)作后，表現(xiàn)為皮質(zhì)OEF明顯升高的較輕度升高的更易發(fā)生腦梗死，并且梗死發(fā)生2 h后梗死灶核心區(qū)OEF值較前減低，可能是由于局部神經(jīng)元的丟失和/或梗死區(qū)發(fā)生自發(fā)性再灌注所致。

3.2 創(chuàng)傷性腦損傷 有研究認為輕度創(chuàng)傷性腦損傷可以造成認知和情感障礙，從而影響病人的生活質(zhì)量，并且輕度創(chuàng)傷性腦損傷急性期的病人可有腦形態(tài)及功能連接的異常[21]。有研究利用PET監(jiān)測創(chuàng)傷性腦損傷病人外側(cè)前額皮質(zhì)CMRO2，發(fā)現(xiàn)大腦皮質(zhì)Brodmann分區(qū)44和45區(qū)的CMRO2與病人韋氏智力量表評分呈負相關[22]，提示創(chuàng)傷性腦損傷病人腦氧代謝情況與其認知功能相關。因此監(jiān)測輕度創(chuàng)傷性腦損傷病人的腦氧代謝相關指標可以判斷病人腦損傷的嚴重程度及病人認知功能的改變。Chai等[23]利用QSM測量輕度創(chuàng)傷性腦損傷病人大腦主要靜脈（如大腦內(nèi)靜脈、直竇等）的磁敏感值從而獲得大腦主要靜脈的SvO2，發(fā)現(xiàn)輕度創(chuàng)傷性腦損傷病人直竇的磁敏感值較正常人顯著減低，從而提示輕度外傷后腦局部SvO2可能增加，這可能是因為外傷后線粒體出現(xiàn)功能障礙，導致腦組織耗氧量減低。而重癥顱腦損傷病人常伴有腦氧代謝動力學障礙，SvO2與顱腦損傷的病情及預后關系極為密切，研究[24]發(fā)現(xiàn)重癥顱腦損傷病人SvO2顯著高于輕、中度顱腦損傷的病人，腦氧利用率顯著低于對照組。Hardik等[25]運用SWI聯(lián)合動脈自旋標記（ASL）的方法分別獲得14例輕度創(chuàng)傷性腦損傷病人及18名健康志愿者的相位值和局部CBF，該研究選取的靜脈主要為雙側(cè)中央隔靜脈、雙側(cè)丘腦紋狀體靜脈、雙側(cè)大腦內(nèi)靜脈及雙側(cè)基底靜脈，選取的局部腦血流量測量區(qū)主要有紋狀體、尾狀核、丘腦、蒼白球、殼核、額葉、頂葉、枕葉及顳葉，研究發(fā)現(xiàn)輕度創(chuàng)傷性腦損傷的病人左側(cè)丘腦紋狀體靜脈和右側(cè)基底靜脈的磁敏感值減低，說明其靜脈含氧量增加。此外，病人左側(cè)尾狀核、殼核、蒼白球、額葉及枕葉的局部CBF增加，因此認為輕度腦損傷的病人局部腦血流量增加并超過組織的需氧量，這可能是腦組織損傷后神經(jīng)系統(tǒng)自我保護的反應，而重度創(chuàng)傷性腦損傷的病人可出現(xiàn)局部缺氧。對于腦外傷的病人，通過各種方法監(jiān)測腦氧代謝相關指標從而判斷病人腦損傷的程度及揭示創(chuàng)傷性腦損傷的病理生理變化具有重要意義。

3.3 多發(fā)性硬化 （multiple sclerosis，MS） MS是一種復雜的神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，常規(guī)MRI可作為診斷和監(jiān)測MS的有效手段，但無法評估該疾病變化過程中組織氧代謝的情況。近年來多種MRI新技術用于MS的病人，對MS的發(fā)病機制及其進展的研究起到重要作用[26]。由于MS的硬化斑塊常沿小靜脈分布，因此MS的發(fā)生可能與靜脈相關。唐等[27]運用SWI獲得腦深部小靜脈及周圍組織的相位值，通過計算MS病人腦深部小靜脈血管與周圍組織的相位值差（Δφ值）來反映其SvO2，結(jié)果顯示MS病人組與正常對照組相比，其基底靜脈、大腦中淺靜脈、大腦內(nèi)靜脈、丘紋上靜脈的Δφ值更高，其中大腦內(nèi)靜脈最高，提示MS病人腦組織缺氧。該研究還對其中12例病人進行隨訪檢查，結(jié)果顯示MS病人靜脈血的Δφ值隨病程的延長而增加，說明隨患病時間延長腦組織缺氧程度加重。

3.4 肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE） HE是一種代謝性腦病，是由肝臟疾病或/和門靜脈系統(tǒng)分流引起的代謝紊亂，從而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的疾病。HE可分為0～Ⅳ級，其中Ⅱ～Ⅳ級HE可有明顯臨床癥狀，因此被定義為顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE），而 0～Ⅰ級 HE 被定義為隱匿性肝性腦病 （covert hepatic encephalopathy，CHE），CHE病人雖無臨床癥狀，但可有認知功能障礙[28]。因此評估肝病病人大腦氧代謝與HE的關系對早期進行臨床干預有很大的價值。Zheng等[29]將33例肝硬化病人和31名健康志愿者納入研究，依據(jù)臨床癥狀及精神神經(jīng)測試評分將病人分為OHE組（8例）、CHE組（11例）及無明顯肝性腦病組（14例），利用TRUST測量這些病人及健康志愿者的腦SvO2，計算出OEF，再由相位對比MRI測得腦血流量，從而根據(jù)菲克原理計算得出CMRO2。研究結(jié)果顯示，與正常志愿者相比，無明顯肝性腦病組及CHE組較正常對照組其OEF均顯著增加，OHE組較正常對照組OEF輕度增高，但差異無統(tǒng)計學意義。該研究認為肝硬化病人OEF升高可能是貧血引起的一種代償效應，但這種效應只能在一定程度彌補腦組織缺氧。同時OHE的肝硬化病人CMRO2減低，這可能是由于氧供應低并且氧消耗少造成的。

3.5 腎性腦病 腎性腦病通常是由急、慢性腎病導致腎功能衰竭，引起體內(nèi)氮等物質(zhì)堆積，從而造成神經(jīng)精神功能障礙的疾病。腎性腦病常見于終末期腎病，終末期腎病病人通常需要通過替代治療（包括血液透析及腹膜透析）或腎移植維持生命。有研究[30]發(fā)現(xiàn)持續(xù)血液透析可能與進展性腦血管病相關，血液透析導致腦血流的變化可能與認知功能障礙有關。有研究者[31]利用QSM測量52例血液透析病人與54名健康志愿者直竇的SvO2，結(jié)果顯示血液透析病人直竇的SvO2顯著低于正常人，可能是由于血液透析病人由于腎功能不全，需要重組人促紅細胞生成素治療腎性貧血，新生的紅細胞變形能力較差，無法進入毛細血管，導致血液氧含量降低。同樣，Zheng等[32]利用TRUST測量36例較年輕的終末期腎病病人和38名健康志愿者的CBF和OEF，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，終末期腎病病人的CBF和OEF增加，但CMRO2無明顯變化。這些研究提示年輕終末期腎病并貧血病人由于血液中氧含量減少，為維持正常的CMRO2，病人CBF和OEF代償性增加。

3.6 鐮狀細胞貧血 鐮狀細胞貧血病人腦血管疾病的發(fā)病率較高，如無癥狀腦梗死和出血性卒中[33]。兒童和成人鐮狀細胞貧血病人發(fā)生無癥狀腦梗死后若沒有進行任何臨床干預，可能會導致梗死的復發(fā)或進展[34-35]，監(jiān)測鐮狀細胞貧血的病人腦氧代謝的變化或許可預測其發(fā)生腦梗死，從而進行早期臨床干預。Jordan等[36]招募34例鐮狀細胞貧血病人和11名健康志愿者，通過TRUST測量鐮狀細胞貧血病人的SvO2，計算獲得OEF，實驗結(jié)果證實患有鐮狀細胞貧血的年輕成人的OEF與正常對照組相比明顯升高，并且認為OEF的上升可能與認知功能損傷相關，可能是由于貧血導致OEF代償性升高以滿足腦組織氧代謝。Fields等[37]同樣發(fā)現(xiàn)鐮狀細胞貧血的病人與正常人相比全腦CBF、OEF及CMRO2均升高，該研究認為鐮狀細胞貧血的病人OEF的升高是未來發(fā)生腦卒中的預測因子。然而Bush等[38]卻發(fā)現(xiàn)鐮狀細胞貧血病人OEF減低，可能是由于腦血流量代償增加或病人出現(xiàn)生理性動靜脈分流所導致。

4 小結(jié)

綜上所述，腦氧代謝相關參數(shù)成為評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦組織氧攝取情況及腦功能的重要指標。由于MR定量研究具有安全、無輻射及無創(chuàng)等優(yōu)點，已經(jīng)在許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病中得以運用，并且已經(jīng)在科研及臨床應用取得良好的效果。但由于一些MRI新技術的掃描時間比常規(guī)MRI的要長，一定程度上限制了其在臨床中的應用。此外，SWI、QSM等技術易受運動偽影的影響，導致研究結(jié)果欠準確。相信隨著MR技術與后處理技術的不斷進步，這些問題可以有效解決，并可以更廣泛地應用于其他中樞系統(tǒng)疾病，甚至其他系統(tǒng)疾病的研究。