肝內(nèi)膽管囊腺癌1例報道并文獻復習

趙 陽， 王 進

1.鄭州市第七人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052； 2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

肝內(nèi)膽管囊腺癌(biliary cystadenocarcinoma，BCAC)為臨床罕見的肝臟惡性腫瘤，WILLIS于1943年首次報道，TAKAYASU等[1]統(tǒng)計其發(fā)病率占肝臟惡性腫瘤的0.41%。到目前為止，全世界文獻報道該疾病300多例，因其缺乏典型的臨床表現(xiàn)及影像學特征，常導致誤診、漏診。本文通過回顧分析我院收治的1例男性肝內(nèi)BCAC患者診療過程，并結(jié)合國內(nèi)外文獻，對其組織來源、病理機制、臨床表現(xiàn)、診斷方法、治療方法及預后進行文獻復習。

病例患者，男，54歲，以“間斷腹脹1年余，再發(fā)伴腹痛1個月”為主訴入院。1年余前出現(xiàn)上腹脹，伴惡心，無腹痛、發(fā)熱、嘔吐、乏力等癥狀，至當?shù)蒯t(yī)院查彩超：肝囊腫(直徑13～14 cm)，行“肝囊腫穿刺抽液”治療，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。1個月前再次出現(xiàn)上述癥狀，伴腹部隱痛、干嘔。因癥狀持續(xù)不緩解，半個月前就診于當?shù)蒯t(yī)院，查腫瘤標志物CA125 475.96 IU/ml，CA199 157.8 U/ml；彩超：(1)肝內(nèi)囊腺占位；(2)下腔靜脈肝后段局部受壓，血流速度增加；(3)腹腔積液。腹水檢驗：淡黃色，微渾，白細胞計數(shù)294×106L-1，中性粒細胞18%，淋巴細胞82%，李凡他試驗陽性。腹水病理：見較多淋巴細胞及少量間皮細胞，未見癌細胞。PET-CT：肝臟巨大囊性腫塊，部分囊壁及壁結(jié)節(jié)糖代謝異?；钴S，考慮囊腺癌可能，左側(cè)膈上淋巴結(jié)、腹膜后小淋巴結(jié)及腹膜小結(jié)節(jié)糖代謝異常活躍，均考慮轉(zhuǎn)移，腹盆腔積液。行“彩超引導下經(jīng)皮穿刺肝臟黏液性囊腫置管引流術(shù)”及抗感染、利尿等治療，效果差。因腹脹、腹痛不緩解，外院PET-CT不除外肝臟腫瘤可能，為進一步明確診斷，以“肝臟占位”收入住院。發(fā)病以來，神志清，精神可，食欲欠佳，大小便正常。

查體：全身皮膚及鞏膜無黃染，心肺聽診無明顯異常，右上腹部可見一引流管，引流出淡黃色微渾液體，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陽性，雙下肢無水腫。

入院后檢查：血清腫瘤標志物：AFP 3.44 ng/ml，CA125 439.6 U/ml，CA199 61.38 U/ml，CA724 35.42 U/ml，CYFRA211 14.11 ng/ml；肝腎功能、乙肝丙肝、血凝試驗均正常。彩超：肝右葉囊實性包塊(大小約114 mm×77 mm，以囊性為主，實性部分未見明顯血流信號)，腹腔積液。上腹部MRI平掃+增強：(1)肝左右葉交界處囊實性占位，囊腺癌待排，累及膽囊不除外；(2)右側(cè)膈肌、腹膜腔內(nèi)及右側(cè)腹壁異常信號，考慮轉(zhuǎn)移可能；(3)胸腹腔積液(見圖1)。MRCP：肝內(nèi)外膽管未見明顯擴張；膽囊內(nèi)未見明顯異常信號，主胰管顯示可；腹水病理：發(fā)現(xiàn)癌細胞，形態(tài)傾向腺癌。囊液化驗：黃色渾濁，蛋白定性(3+)，CRP 11.13 mg/L， GLU 6.70 mmol/L，LDH 298 U/L，ALP 206.00 U/L，TP 39.10 g/L；有核細胞4 368×106L-1，單核細胞比率64.5%，多核細胞比率35.5%，間皮細胞計數(shù)0.055×109L-1，間皮細胞比率1.3%。囊液腫瘤標志物：CA125 1 520.00 U/ml，CA199 125.30 U/ml，CA724 288.20 U/ml，CYFRA211 124.80 ng/ml，CEA 7.24 ng/ml。囊液脫落細胞學：鏡下見少量吞噬細胞；囊液培養(yǎng)：表皮葡萄球菌陽性；腹膜病理：腺癌，免疫組化：CK7(+)、CK19(+)、AE1/AE3(+)、AFP(-)、Glypican-3(-)、Ki-67(約80%+)、Hepatocyte(+)(見圖2)；結(jié)合免疫HE及免疫組化，傾向膽管腺癌。結(jié)合病史及檢查結(jié)果，診斷為：BCAC并腹腔轉(zhuǎn)移，治療上給予增強免疫力、抗感染、利尿、補充營養(yǎng)等對癥支持治療。因出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移，不宜手術(shù)治療，穩(wěn)定病情后給予“多西他賽+順鉑”方案化療，輔以熱療?；熯^程中復查腹部CT、MRI提示病灶穩(wěn)定，已化療6個周期，隨訪至今。

圖1 肝右葉囊腺癌 A：動脈期; B：靜脈期; C：壓脂相 Fig 1 Right loble of liver of cystadenocarcinoma A: arterial phase; B: venous phase; C: pressure fat phase

圖2 腹膜病理及免疫組化(HE 10×)：顯微鏡下見囊壁襯柱狀上皮，細胞正常極性消失，其內(nèi)可見核分裂相 Fig 2 Peritoneal pathology and immunohistochemistry (HE 10×): microscopically, columnar lining epithelium of the capsule

討論組織來源及病理機制：BCAC發(fā)病率極低，目前國內(nèi)外缺乏大宗病例報道，對其組織來源、病理機制尚不清楚，綜合國內(nèi)外文獻資料有以下幾種說法：(1)直接起源于肝內(nèi)膽管，形成原發(fā)惡性腫瘤；(2)由肝內(nèi)膽管囊腺瘤惡變而來；(3)由先天性肝內(nèi)膽管畸形發(fā)展而來，如先天性肝臟纖維化、先天性肝內(nèi)膽管囊性擴張癥、先天性肝囊腫。DEVANEY等[2]認為，男性BCAC多起源于肝內(nèi)膽管上皮，病程進展迅速，而女性BCAC多由肝內(nèi)膽管囊腺瘤惡變而來，病程進展緩慢。BCAC多為單發(fā)或多發(fā)的囊性或囊實性占位，囊壁薄厚不均，囊壁局部可見鈣化，內(nèi)壁可見多個菜花樣或結(jié)節(jié)樣突起；囊內(nèi)充滿大量漿液性液體，多呈淡黃色或無色透明，當囊內(nèi)出血時液體呈咖啡色。當部分囊腔與肝內(nèi)膽管相通時，囊內(nèi)液呈膽汁樣。李志偉等[3]鏡下可見囊壁襯柱狀上皮或復層上皮，細胞失去正常極性，胞核大小及形態(tài)不規(guī)則，胞深染，胞漿豐富，可見核分裂相，有時可見多核瘤巨細胞。NAKAJIMA等[4]根據(jù)BCAC是否局限于囊壁內(nèi)將其分為浸潤型和非浸潤型兩種亞型。非浸潤型患者手術(shù)切除后，有望獲得長期生存，而浸潤型患者預后較差。

臨床表現(xiàn)：該病起病隱匿，進展緩慢，早期及腫瘤較小時缺乏特異性臨床癥狀，腫瘤逐漸增大而壓迫正常肝臟組織及周圍器官時，可表現(xiàn)出上腹部包塊、腹脹、上腹部隱痛不適，其他不典型的臨床表現(xiàn)有納差、乏力、黃疸、發(fā)熱、體質(zhì)量下降、腹水等。蔣桂星等[5]研究顯示，患者出現(xiàn)癥狀到最終治療的間隔為1 d～12年，平均29.3個月。

診斷方法：實驗室檢查：本例患者的血生化檢查常無特殊改變。當肝內(nèi)外膽管受壓時可出現(xiàn)堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽紅素升高；部分患者血清及囊液腫瘤標志物CA199升高。囊液的細胞、病理、腫瘤標志物的檢查對該病診斷有提示意義。KOFFRON等[6]利用腹腔鏡穿刺取囊液，對22例患有囊腺瘤的患者囊液中CA199進行分析發(fā)現(xiàn)：囊液中CA199有一定升高，且認為檢測囊液中的CA199比血清中的更有價值。診斷該病主要依靠肝臟穿刺活檢及術(shù)后病理學檢查，需要注意的是，對肝內(nèi)可疑惡性囊性腫物應慎用肝穿刺及引流，因有導致腫瘤經(jīng)穿刺針道轉(zhuǎn)移和腹腔種植轉(zhuǎn)移的風險。本例患者反復查血清及囊液腫瘤標志物：CA199、CA125、CA724均高出正常值，且囊液腫瘤標志物較血清中高，對于其首次出現(xiàn)腹脹至當?shù)匕础案文夷[”行穿刺抽液及腹脹不緩解再次就診時行經(jīng)皮穿刺肝臟黏液性囊腫置管引流術(shù)，因術(shù)后引流不暢，放置引流時間達20 d，至我院行腹膜轉(zhuǎn)移病變處病理檢查及免疫組化提示膽管腺癌，不除外腫瘤經(jīng)穿刺針道轉(zhuǎn)移和腹腔種植轉(zhuǎn)移的可能。

影像學檢查：目前B超、CT、MRI、MRCP是診斷該病最常用的4種影像學方法，PET/CT對該病診斷也有提示意義。B超通常表現(xiàn)為肝內(nèi)圓形或類圓形、有薄壁的囊實性腫塊，有時可見分隔或乳頭狀隆起，但當實性部分較小時易誤診為良性的肝囊腫而延誤治療。CT表現(xiàn)為肝內(nèi)囊性占位，邊界不規(guī)則，可見囊間隔或囊壁內(nèi)軟組織影，當囊內(nèi)出現(xiàn)間隔增厚，壁上結(jié)節(jié)或乳頭狀突起，伴有囊內(nèi)出血及囊壁粗大鈣化時多考慮為肝膽管細胞囊腺癌。逄利博[7]認為，增強CT(中)動脈期、門靜脈期及延遲期與正常肝組織比較均可出現(xiàn)相對的、不同程度的強化形式。強化持續(xù)存在是本病的一個明顯特征。MRI表現(xiàn)為肝內(nèi)多房、類圓形囊性或囊實性腫塊，囊液因成分不同而信號各異，一般表現(xiàn)為T1WI低信號，T2WI高信號，DWI低信號。而MRCP作為一種無創(chuàng)的膽道成像技術(shù)，可清楚顯示膽管擴張及其與囊性瘤體之間的病理解剖關(guān)系。因此，對于CT發(fā)現(xiàn)囊性病變及膽管改變的患者，有必要進行MRI及MRCP檢查，可以為病變的診斷及鑒別診斷提供較為可靠的依據(jù)。PET-CT對膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷具有重要的臨床價值，但由于其價格昂貴，患者不易接受。

治療及預后：外科手術(shù)治療仍是BCAC最有效的治療手段，根治性手術(shù)切除對延長生存期具有重要作用[8]。BCAC局限于囊內(nèi)者(非浸潤型)，通過行完整切除即可獲得較滿意的臨床療效；而癌細胞向囊壁外肝組織浸潤生長者(浸潤型)，術(shù)后預后差，生存時間短,非完全或局部切除復發(fā)率很高(約90%)[9]。BCAC有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及復發(fā)的特征，如果情況允許，可多次手術(shù)以延長生存期[10]，切除應包括腫瘤在內(nèi)的距腫瘤2 cm的肝臟[11]。其他的治療方法還有腫瘤穿刺抽液、腫瘤剜除術(shù)、開窗術(shù)、注射硬化劑、內(nèi)引流術(shù)等，但均受到較多質(zhì)疑。腫瘤穿刺抽液，如果囊內(nèi)液體外漏入腹腔，可導致腹腔多發(fā)種植轉(zhuǎn)移[12]。姚俊超等[13]認為，因該病對放化療均不敏感，放化療僅適用于不能行根治性手術(shù)的患者，以防止復發(fā)或轉(zhuǎn)移，常用的化療方案有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、阿霉素、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶及氟尿嘧啶脫氧核苷。針對BCAC的靶向治療需要我們進一步探索。

影像學提示，病灶較大的肝囊性占位性病變要引起重視，需定期復查彩超、CT觀察病變情況。囊液及血清腫瘤標志物中CA199、CA125升高對該病有一定診斷價值。診斷該病主要依靠肝臟穿刺活檢及術(shù)后病理學檢查，轉(zhuǎn)移灶的病理學檢查對診斷該病也有一定價值。BCAC病程進展緩慢，早期臨床癥狀不明顯，需與肝囊腫、肝膿腫、肝包蟲病、膽管囊腺瘤相鑒別。該病在全世界較罕見，缺乏大樣本研究，對其認識還有一定不足，需要不斷積累診治經(jīng)驗，減少誤診、漏診，對于明確診斷的患者應加強隨訪，指導患者定期復查，預防疾病復發(fā)及轉(zhuǎn)移。