胎齡小于34周早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎危險因素的病例對照研究

程舒鵬　蘆　起　周　敏　余加林

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·論著·

胎齡小于34周早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎危險因素的病例對照研究

程舒鵬蘆起周敏余加林

目的探討胎齡<34周的早產(chǎn)兒發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)的危險因素。方法納入2010 年3月至2015年3月重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院NICU住院的、胎齡<34周的Bell分期≥Ⅱ期的NEC早產(chǎn)兒，以同期NICU住院的非NEC早產(chǎn)兒為對照組，樣本量對照組與NEC組2∶1。截取母孕期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)、生后窒息、家族過敏史、母乳喂養(yǎng)、胎糞吸入綜合征、先天性心臟病、敗血癥、輸血和口服益生菌等因素行單因素分析和多因素logistic回歸分析，考察發(fā)生NEC的危險因素。結(jié)果NEC組納入66例(Ⅱ期50例，Ⅲ期16例)，非NEC組132例早產(chǎn)兒進入本文分析。兩組早產(chǎn)兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式和出生地點等基線資料差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。NEC病例在1月份發(fā)病最多(9例)，8月份最少(2例)。66例NEC患兒發(fā)病在生后2～27 d，平均為15.5 d 。單因素和多因素Logistic回歸分析均顯示母孕期ICP(OR=2.38,95%CI:1.74～5.49)、輸血(OR=3.33,95%CI:1.76～5.78)、新生兒窒息(OR=2.49,95%CI:1.69～4.95)和敗血癥(OR=4.05,95%CI:2.01～6.87)可增加NEC的發(fā)病風險，口服益生菌為NEC發(fā)生的保護因素(OR=0.91,95%CI:0.48～0.94)。結(jié)論母孕期ICP、新生兒窒息、敗血癥和輸血可增加胎齡<34周早產(chǎn)兒NEC的患病風險，口服益生菌為NEC的保護因素。

壞死性小腸結(jié)腸炎；危險因素；胎齡；早產(chǎn)兒

壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)是一種非常嚴重的新生兒胃腸道疾病[1]。在美國NEC的發(fā)病率為0.07%～0.1%，其中極低出生體重兒發(fā)病率可達5%～10%[2]。據(jù)統(tǒng)計，NEC病例中約90%為早產(chǎn)兒，7%～25%為足月兒[3,4]。有流行病學研究表明，NEC是多因素綜合作用的結(jié)果，早產(chǎn)、低出生體重、敗血癥、輸血和腸道喂養(yǎng)等與NEC的發(fā)生高度相關(guān)，母乳和益生菌為保護因素[5,6]。晚近，有研究表明母孕期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)[7]、家族過敏史[8]、胎糞吸入綜合征(MAS)[9]、先天性心臟病(CHD)[10]等因素也可能與NEC的發(fā)生密切相關(guān)。 本研究收集重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院(我院)NICU近5年胎齡<34 周NEC 患兒的臨床資料，分析與發(fā)生NEC有關(guān)的危險因素，以期為臨床醫(yī)生對NEC高危兒的防治提供線索。

1　方法

1.1NEC 的診斷和分期標準采用《實用新生兒學》第4版修正Bell分期診斷標準[11]。

1.2NEC組納入標準 ①2010 年3月至2015年3月我院NICU住院的新生兒；②胎齡<34周；③符合NEC診斷且Bell分期≥Ⅱ期[11]。

1.3對照組選擇在同期入住我院的NICU的非NEC新生兒中，選擇出生日期(相差<2個月)、胎齡(相差<1周)、出生體重(相差<100 g)與NEC組匹配的病例為對照組，樣本量對照組與NEC組2∶1。

1.4NEC組和對照組共同排除標準①合并先天性免疫缺陷、遺傳代謝病和消化道畸形的病例；②本文設定的危險因素資料記錄不完整者。

1.5資料截取

1.5.1一般情況在病案系統(tǒng)中截取2組患兒基線資料，包括出生日期、性別、胎齡、出生體重、發(fā)病日齡、分娩方式、出生地點和結(jié)局。

1.5.2危險因素定義及截取通過復習文獻采集以下因素行NEC危險因素分析，①母孕期ICP：皮膚瘙癢、血膽汁酸升高、肝功能異常等，以病史記錄為準。②家族過敏史：患兒父親和(或)母親的過敏史，包括過敏性鼻炎史、哮喘史、食物藥物過敏史及不明原因蕁麻疹史等[8]。③MAS[9]：生后有胎糞吸入史，有呼吸窘迫表現(xiàn)。④CHD[10]：心臟超聲診斷且有血流動力學改變 。⑤新生兒窒息[12]：各種病因引起缺氧并導致全身多臟器損害， Apgar評分≤7分。⑥敗血癥[13]：血培養(yǎng)2次陽性或臨床診斷敗血癥。⑦輸血[14]：輸注懸浮紅細胞后24 h內(nèi)發(fā)生NEC者。⑧口服益生菌：如枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒、雙歧桿菌乳桿菌和布拉氏酵母菌等[15]。⑨純母乳喂養(yǎng)。其中③～⑨指標僅采集NEC組發(fā)病前的病史記錄，對照組采集住院期間的病史記錄。

2　結(jié)果

2.1一般情況NEC組66例，其中Ⅱ期50例，Ⅲ期16例，病例的納入和排除流程如圖1所示。對照組選擇了132例符合匹配條件非NEC新生兒進入分析。表1顯示兩組一般情況差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖1研究對象篩選流程

NEC組(n=66)對照組(n=132)χ2/tP胎齡/周29.8±1.630.7±1.51.490.154出生體重/g1595±3681680±2620.480.675產(chǎn)婦年齡(歲)28.4±2.127.3±3.00.710.437性別男38(57.6)75(56.8)0.810.389女28(42.4)57(43.2)0.690.438生產(chǎn)方式陰道產(chǎn)26(39.4)58(43.9)0.930.354剖宮產(chǎn)40(60.1)74(56.1)0.580.476出生地點城市32(48.5)68(51.5)1.210.165農(nóng)村28(42.4)54(40.9)1.860.142未知6(9.1)10(7.6)0.760.276

2.2NEC臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸NEC病例在11月至次年3月發(fā)相對病較多，其中1月份發(fā)病最多(9例)；在6～10月份發(fā)病相對較少，8月份發(fā)病最少(2例)。

NEC組患兒NEC發(fā)病在生后2～27 d，平均為15.5 d；胎齡<32周早產(chǎn)兒NEC平均發(fā)病日齡為18 d，32～33+6周早產(chǎn)兒NEC平均發(fā)病日齡為15 d。

NEC組均行保守治療(絕對禁食、胃腸減壓、應用抗生素和補液)，其中10例腸穿孔并發(fā)腹膜炎，行開腹下腹腔引流術(shù)。8例死亡，52例治療好轉(zhuǎn)后出院。

2.3NEC危險因素的單因素分析表2顯示，母孕期ICP、新生兒窒息、敗血癥、輸血、口服益生菌比例NEC組和對照組差異均有統(tǒng)計學意義(P<0. 05) ；家族過敏史、母乳喂養(yǎng)、MAS和CHD發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05)。

2.4NEC危險因素Logistic回歸分析將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Logistic回歸模型，表3顯示母孕期ICP、輸血、新生兒窒息和敗血癥可增加NEC的發(fā)病風險，口服益生菌為NEC發(fā)生的保護因素。

NEC組(n=66)對照組(n=132)χ2/tP母孕期肝內(nèi)膽汁淤積癥9(13.6)8(6.6)5.310.015新生兒窒息30(45.5)34(25.8)7.870.007家族過敏史6(9.1)9(6.8)1.540.239胎糞吸入綜合征1(1.5)3(2.2)0.690.682敗血癥28(42.4)23(17.4)9.720.001先天性心臟病13(19.7)25(18.9)0.910.392口服益生菌4(6.1)15(11.4)4.170.017母乳喂養(yǎng)15(22.7)28(21.2)0.970.418輸血16(24.2)10(7.5)6.520.008

表3NEC危險因素的Logistic回歸分析

項目BetaSEPχ2OR(95%CI)母孕期ICP0.8670.1870.0329.7212.38(1.74～5.49)新生兒窒息0.9120.0360.0111.1242.49(1.69～4.95)敗血癥1.3990.0210.0070.1654.05(2.01～6.87)口服益生菌-0.0940.2160.0410.7680.91(0.48～0.94)輸血1.2030.0180.0011.7833.33(1.76～5.78)

注ICP: 肝內(nèi)膽汁淤積癥;Logistic回歸模型R2=0.75,P=0.039；變量編碼：NEC，有=1，無 = 0；妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，有= 1，無=0；生后窒息，有=1，無= 0；敗血癥，有=1，無= 0；口服益生菌，有=1，無= 0；輸血，有=1，無= 0

3　討論

本研究采用病例對照研究設計，通過復習文獻，從病史中截取了9項與NEC發(fā)生可能相關(guān)的因素行單因素和多因素分析，發(fā)現(xiàn)在胎齡<34周早產(chǎn)兒中，母孕期ICP、新生兒窒息、敗血癥、輸血可顯著增加NEC的發(fā)生風險，而口服益生菌則為保護因素，且效應量的95%CI較窄，精確性較好。

美國Snyder 等[16]研究發(fā)現(xiàn)NEC發(fā)病高峰在6月份和12月份。瑞典Ahle等[17]研究發(fā)現(xiàn)NEC發(fā)病高峰在11月份，低峰在5月份。國內(nèi)尚無NEC發(fā)病時間的報告，本研究發(fā)現(xiàn)重慶地區(qū)NEC在11月至次年3月發(fā)病最多，6～8月份發(fā)病較少，提示寒冷氣候環(huán)境與NEC的發(fā)病可能有一定聯(lián)系。

本研究胎齡<32周早產(chǎn)兒NEC的平均發(fā)病日齡為18 d，32～33+6周平均發(fā)病日齡為15 d。Neu等[1]發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒NEC常發(fā)生在生后13～23 d，胎齡32 周時最高。Yee等[18]發(fā)現(xiàn)，胎齡>32周的早產(chǎn)兒NEC發(fā)病時間為生后6～18 d，而胎齡≤32周、低出生體重的早產(chǎn)兒，NEC發(fā)病時間為生后15～28 d，與本文結(jié)果較為一致。

ICP是妊娠中晚期最常見的疾病之一，主要以皮膚瘙癢、黃疸伴血清膽汁酸水平升高、轉(zhuǎn)氨酶輕中度增高等為典型特征，母孕期ICP可引起胎兒早產(chǎn)、宮內(nèi)窘迫和羊水糞染等嚴重后果[8]。Costoya等[19]發(fā)現(xiàn)高濃度膽汁酸可引起暴露于羊水中的胎盤絨毛靜脈收縮，血供明顯下降，胎兒腸管微循環(huán)障礙致使腸管淤血、壞死，同時缺氧缺血狀態(tài)下腸黏膜產(chǎn)生的自由基增多，介導“再灌注損傷”，均為NEC發(fā)生的重要病理生理基礎(chǔ)，本文結(jié)果顯示母孕期ICP與NEC發(fā)病風險的OR值為2.38，在4個有統(tǒng)計學意義NEC危險因素中的效應量最小。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)輸血可增加NEC的發(fā)病風險3.3倍。Paul等報道約27%新生兒在輸血48 h內(nèi)發(fā)生NEC，可能與早產(chǎn)兒貧血以及高膽紅素血癥的換血治療有關(guān)。輸血可導致體內(nèi)血液重新分布，改變了腸系膜血供，同時帶來了大量自由基，再灌注損傷[14]。此外，本研究結(jié)果也支持新生兒窒息和敗血癥為NEC發(fā)生的危險因素[12,15]。Neu等研究表明，生后缺氧窒息可誘發(fā)機體防御反射，導致腸系膜血管強烈收縮，體內(nèi)血流重新分布，出現(xiàn)腸道上皮細胞缺血缺氧，甚至變性、壞死[12]。本研究發(fā)現(xiàn)敗血癥可增加NEC的發(fā)病風險4倍，效應量最大。有研究表明，敗血癥時細菌在血液內(nèi)大量繁殖，并產(chǎn)生毒素，作用于腸道細胞，不成熟的腸道暴露于這些因素后，產(chǎn)生大量細胞因子，導致機體抗炎和促炎信號途徑的失衡，引起腸黏膜壞死，損傷腸屏障功能[15]。

范娟等[15]研究表明益生菌可促進腸道正常菌群的定植和生長，增強腸道黏膜屏障功能以及調(diào)節(jié)腸道黏膜炎癥反應，減少新生兒NEC 的發(fā)生。然而也研究表明，不同菌株對兒童胃腸道疾病的療效可能有所不同, 但其機制并不十分明確。本文由于所用益生菌種類有限(枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒、雙歧桿菌乳桿菌、布拉氏酵母菌)，且部分患兒口服混合益生菌制劑，觀察到的效應量較小(OR=0.91)，仍有待深入研究。

本研究同時納入了母乳喂養(yǎng)因素，但未發(fā)現(xiàn)其對NEC 發(fā)病產(chǎn)生影響，分析原因可能與喂養(yǎng)頻率差異較大等因素有關(guān)[16]。因此，后期有必要將母乳喂養(yǎng)策略標準化，繼而開展前瞻性研究加以證實。此外，有報道CHD、MAS與胎齡>37周新生兒 NEC的發(fā)生密切相關(guān)，但在本研究胎齡<34周早產(chǎn)兒中未得出類似結(jié)論[9,17]。

本研究的不足之處和局限性：①為單中心回顧性研究，樣本量較?。磺椅ｋU因素的采集基于病案系統(tǒng)，可能某些與NEC相關(guān)的重要信息未被記錄；②僅納入了NEC≥Ⅱ期的患兒，可能低估了某些危險因素與NEC的相關(guān)性。

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(本文編輯：丁俊杰)

Risk factors for necrotizing enterocolitis in gestational age < 34 weeks preterm neonates: a case-control study

CHENGShu-peng,LUQi,ZHOUMin,YUJia-lin

(DepartmentofNeonatology,Children'sHospital,ChongqingMedicalUniversity,andMinistryofEducationKeyLaboratoryofChildDevelopmentandDisorders,Chongqing400014,China)

LU Qi，E-mail:qilu_qi@hotmail.com

Objective To evaluate the risk factors for NEC in gestational age (GA)<34 weeks neonates.MethodsRisk factors associated with NEC were investigated using a retrospective case-control design. Patients with Bell′s stage NEC ≥Ⅱ were identified between 1st March 2010 and 1st March 2015. Each case was paired with two GA- and weight-matched controls. Data were collected from medical records,including ICP, asphyxia after birth, family allergy history, breast feeding, MAS, sepsis, CHD, probiotics and transfusion of PRBC, and univariate and logistic regression analyses employed to analyze the risk factors related to NEC.ResultsA total of 66 cases and 132 controls were enrolled.The demographic characteristics of the two groups were not statistically significant. The onset time of 66 cases was 2-27 d after birth and the average time was 15.5 d. Variation in months after NEC was diagnosed was noted, with a peak in January (9 cases) and a trough in August (2 cases). Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) (OR=2.38,95%CI:1.74-5.49),transfusion with packed red blood cells (PRBCs) (OR=3.33,95%CI:1.76-5.78),postnatal asphyxia (OR=2.49,95%CI:1.69-4.95) and sepsis (OR=4.05,95%CI:2.01-6.87) were significantly associated with NEC. Probiotic use was protective factor.ConclusionA seasonal variation in months in babies with NEC was observed. A range of conditions was found to be associated with an increased risk of NEC under 34 weeks′ gestation. IICP, asphyxia after birth, sepsis and transfusion of PRBC were found to be associated with an increased risk of NEC under 34 weeks′ gestation. Probiotics was a protective factor.

Necrotizing enterocolitis；Gestational age；Risk factors；Preterm

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.02.008

重慶市自然科學基金:cstc2014jctjA10052; 重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院基金:lcyj2014-8

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，兒科學重慶市重點實驗室重慶，400014

蘆起，E-mail:qilu_qi@hotmail.com

2016-01-05

2016-03-15)