以血小板減少為首發(fā)癥狀的嬰兒自身免疫性肝炎2例

楊梅雄　唐　清　呂自力　王琳琳　歐佳璉　單慶文

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·病案報(bào)告·

以血小板減少為首發(fā)癥狀的嬰兒自身免疫性肝炎2例

楊梅雄1唐清1呂自力2王琳琳1歐佳璉1單慶文1

1　病例資料

例1，女，1歲2個(gè)月，2013年12月31日因“反復(fù)皮下瘀點(diǎn)10月余，肝功能異常6月余”就診于廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(我院)兒科，以肝功能損害待查收入我院。

患兒入我院前8個(gè)月因“上呼吸道感染后面部出現(xiàn)粟粒大小的青色瘀點(diǎn)”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，血常規(guī)PLT 32×109·L-1，抗核抗體(ANA)、抗dsDNA、抗干燥綜合征(SS)抗原A抗體(SSA)、SSA/Ro52KD均陽(yáng)性，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查符合特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)。外院診療過(guò)程中家長(zhǎng)多次自行停藥致 PLT反復(fù)降低，均予IVIG、氫化可的松或地塞米松治療后PLT可回升。6個(gè)月前曾至我院就診，診斷為ITP，肝功能：GGT 215 U·L-1，ALT 1 035 U·L-1，AST 366 U·L-1，口服潑尼松和護(hù)肝等治療效果欠佳。此后又多次至我院就診建議住院治療未果，且多次自行停藥，反復(fù)出現(xiàn)皮下瘀點(diǎn)、肝功能異常，漸出現(xiàn)皮膚黃染。

患兒系G1P1，36周剖宮產(chǎn)娩出。既往體健，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史?；純焊改阁w健，非近親婚配，患兒有一個(gè)同父異母哥哥肢體癱瘓。

入院查體：神志清楚，精神可。皮膚鞏膜中至重度黃染，顏面見(jiàn)粟粒狀皮疹，腹部膨隆，肝右肋下平臍邊鈍，質(zhì)中，脾臟左肋下捫及1.5 cm，質(zhì)中，移動(dòng)性濁音(±) 。心、肺和神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。腹部B超示肝實(shí)質(zhì)光點(diǎn)增粗、回聲增強(qiáng)；脾腫大、腹腔積液。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓增生明顯活躍，粒、紅兩系造血基本正常，巨核系產(chǎn)板功能稍減低。肝穿刺病理如圖1所示，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

入住我院后自身免疫性肝炎(AIH)診斷積分21分，診斷AIH伴肝硬化失代償期，予甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1，病情好轉(zhuǎn)后以小劑量甲潑尼龍維持，家屬治療依從性好，定期復(fù)診。目前予甲潑尼龍+硫唑嘌呤抑制免疫反應(yīng)，繼續(xù)護(hù)肝利膽輔助治療。患兒血生化指標(biāo)仍未完全緩解(表1)，建議行肝移植。

例2，男，6月齡，2015年9月18日因“發(fā)現(xiàn)PLT、肝功能異常3個(gè)月，咳嗽5 d”就診于我院兒科，以肝功能異常收入我院。

表12例自身免疫性肝炎患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)例1例2入院和隨訪(fǎng)期實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)例1例2PLT/×109·L-166.4150Coombs’實(shí)驗(yàn)+-IgG/g·L-115.3420.45血清EB病毒抗體-+γ球蛋白/%29.932.6肝穿刺病理原位雜交EBERs未測(cè)-AST/U·L-1108467自身免疫性肝病抗體譜--ALT/U·L-115449各型肝炎病毒病原體--GGT/U·L-119025巨細(xì)胞病毒抗體--總膽紅素/μmol·L-1139.34.5腎功能--直接膽紅素/μmol·L-1102.52.3血乳酸--總蛋白/g·L-152.483.4血氨--白蛋白/g·L-126.540.9空腹血糖--活化部分凝血酶原時(shí)間/s81.934甲胎蛋白-未測(cè)凝血酶原時(shí)間/s49.413血銅--纖維蛋白原/g·L-11.513.2銅藍(lán)蛋白--人抗中性粒細(xì)胞核周抗體±-隨訪(fǎng)AST/U·L-166(19個(gè)月后)40(5個(gè)月后)抗髓過(guò)氧化物酶±-隨訪(fǎng)ALT/U·L-159(19個(gè)月后)20(5個(gè)月后)抗心磷脂抗體-+隨訪(fǎng)GGT/U·L-177(19個(gè)月后)15(5個(gè)月后)抗β2糖蛋白-Ⅰ-+隨訪(fǎng)IgG/g·L-111.26(19個(gè)月后)16.03(5個(gè)月后)

圖1　例1肝穿刺病理所見(jiàn)(蘇木精-伊紅染色)

患兒入院前3個(gè)月因“發(fā)熱伴全身散在針尖大小出血點(diǎn)”在外院就診。血常規(guī)WBC 24.2×109·L-1、RBC 3.85×1012·L-1、Hb 101 g·L-1、PLT 64×109·L-1；肝功能：AST 151 U·L-1，ALT 186 U·L-1；EB病毒抗體(EBVCA-IgM、EA-IgG)陽(yáng)性；腹部B超示肝脾腫大。予IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素PLT可回升，診斷ITP。外院診療過(guò)程中家長(zhǎng)多次自行停藥致轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)升高，均予糖皮質(zhì)激素及護(hù)肝治療后轉(zhuǎn)氨酶可漸下降。

患兒系G1P1，足月順產(chǎn)，既往體健，否認(rèn)藥物食物過(guò)敏史?；純焊改阁w健，非近親婚配。

入院查體：神志清楚，精神可。全身皮膚可見(jiàn)淡紅色針尖大小陳舊性出血性皮疹，肝右肋下捫及5 cm，脾左肋下捫及6 cm，均質(zhì)地中等，全身未見(jiàn)水腫。心、肺和神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。腹部B超示肝實(shí)質(zhì)回聲增粗，肝脾大。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓增生明顯活躍，粒、紅兩系造血基本正常，巨核細(xì)胞少見(jiàn)，幼淋0.08。肝穿刺病理示大范圍界面性肝炎，肝細(xì)胞玫瑰花樣結(jié)節(jié)形成。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

入院AIH評(píng)診斷積分17分，確診AIH伴早期肝硬化，予潑尼松1.5 mg·kg-1·d-1治療，并輔以護(hù)肝、利膽等治療血生化指標(biāo)正常(表1)。

2　討論

AIH是一種慢性炎癥性肝病，呈全球性分布，各種族各年齡段均可發(fā)病，兒童或青少年及中老年為高發(fā)人群[1]，男女比例為1∶3.6[2]。主要以血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、循環(huán)中多種自身抗體陽(yáng)性、與人類(lèi)白細(xì)胞抗原-DR3或DR4相關(guān)、肝組織學(xué)碎片狀壞死伴淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和界面性肝炎、對(duì)免疫抑制劑治療應(yīng)答好為特征。

AIH被認(rèn)為是一種少見(jiàn)疾病，近年兒童AIH發(fā)病率呈明顯升高趨勢(shì)，全球患病率為(2～17)/10萬(wàn)，美國(guó)猶他州兒童AIH患病率為3/10萬(wàn)，新加坡兒童AIH患病率為4/10萬(wàn)[3,4]。國(guó)內(nèi)已報(bào)道40余例AIH患兒，最小發(fā)病年齡為1.3歲，但尚無(wú)患病率和平均發(fā)病年齡的相關(guān)數(shù)據(jù)[5～9]。與成人患者相比，兒童AIH更多地表現(xiàn)為起病急，進(jìn)展快，對(duì)免疫抑制劑治療應(yīng)答好，如及時(shí)診斷、治療，可有效改善預(yù)后。

AIH為臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和組織病理學(xué)多樣化的綜合征。兒童AIH的臨床表現(xiàn)可大致分為3種：①肝炎型，40%的患兒臨床癥狀與急性病毒性肝炎相似；②隱匿型：起病隱匿占25%～40%，導(dǎo)致診斷困難，延誤治療；③肝硬化型：10%的患兒在做出診斷時(shí)已存在肝硬化[10]。肝炎病毒、EB病毒和單純皰疹病毒可作為AIH的誘因[11]，在診斷為AIH之前可經(jīng)歷各種病毒感染，約28.6%易感者在診斷為AIH時(shí)已感染EB病毒[1]。本文2例患兒的AIH抗體譜、各型肝炎病毒病原體和巨細(xì)胞病毒抗體均為陰性，例2在診斷AIH 前，外院檢查示EB病毒感染，曾予常規(guī)抗病毒治療，我院肝臟病理檢查排除了EB病毒所致肝炎。本文2例患兒在確診時(shí)已伴肝硬化，故考慮為肝硬化型。

AIH可伴發(fā)多種自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺炎(AIT)、Graves′病、潰瘍性結(jié)腸炎(UC)、ITP、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和多發(fā)性肌炎等[1,12]。研究發(fā)現(xiàn)AIH患者并發(fā)ITP的發(fā)生率約為3%[13]，其相關(guān)機(jī)制目前尚不清楚。Kurihara等[14]認(rèn)為， AIH和ITP病情是同時(shí)進(jìn)展的，提示這2種疾病的發(fā)病機(jī)制存在關(guān)聯(lián)。此外，抗硫肝脂抗體滴度與AIH、ITP病情相平行，提示硫肝脂在自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制中起作用。本文2例未行抗硫肝脂抗體檢測(cè)。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)嬰兒AIH合并ITP的文獻(xiàn)報(bào)道。本文2例均以“PLT減少、皮膚出血點(diǎn)”在外院首診，病程漸出現(xiàn)肝功能異常，盡管患兒家長(zhǎng)外院治療期間用藥依從性不好，但激素聯(lián)合IVIG治療后PLT可漸恢復(fù)至正常，我院骨髓穿刺符合ITP診斷，診斷AIH合并ITP。

有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，AIH及SLE患者均可出現(xiàn)ANA、抗ds-DNA抗體陽(yáng)性[15]，且抗 SSA 和(或)抗 SSB 、抗Ro52陽(yáng)性可見(jiàn)于AIH、SS和SLE等自身免疫性疾病[16]。本文例1顏面部瘀點(diǎn)、PLT減低、溶血性貧血，外院抗ds-DNA抗體、抗SSA、抗SSA/Ro52KD抗體及抗ANA抗體曾陽(yáng)性，診斷SLE證據(jù)不足，但可用AIH 或ITP解釋?zhuān)淮送庠谖以鹤≡褐委熎陂g，未觀察到SS的相關(guān)表現(xiàn)，診斷SS依據(jù)不足?？沽字贵w(aPLs)主要包括抗心磷脂抗體(aCL)、抗β2糖蛋白-Ⅰ抗體(β2GP-Ⅰ)，約5%的健康人群、SLE和極少數(shù)AIH患者可以出現(xiàn)aPLs陽(yáng)性。AIH患者伴發(fā)抗磷脂綜合征極其罕見(jiàn)[17]。本文例2雖aCL、β2GP-Ⅰ陽(yáng)性，其母親自身抗體檢測(cè)存在aCL、β2GP-Ⅰ弱陽(yáng)性。結(jié)合發(fā)病年齡僅6月齡及臨床表現(xiàn)，考慮為母體胎傳抗體或AIH導(dǎo)致的可能性較大。

根據(jù)血清學(xué)自身抗體檢測(cè)結(jié)果，兒童AIH主要分為2型：1型主要表現(xiàn)為ANA和(或)SMA陽(yáng)性，約占2/3，更傾向于慢性病程，肝臟合成功能受損更明顯，表現(xiàn)為凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、低蛋白血癥，在初診時(shí)即存在肝硬化。例1外院抗ANA抗體陽(yáng)性，我院活化部分凝血酶原時(shí)間及凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)、纖維蛋白原降低，伴低蛋白血癥，確診AIH時(shí)已伴肝硬化，故考慮為1型AIH。2型AIH 表現(xiàn)為抗肝腎微粒體抗體和(或)肝細(xì)胞漿1型抗體陽(yáng)性。相對(duì)于1型AIH發(fā)病年齡更小，有嬰兒期發(fā)病的報(bào)道，血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶水平增高及發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的概率更高，常合并選擇性IgA缺陷[18]。本文例2分型目前尚不明確。AIH的分型在臨床癥狀上無(wú)特異性且對(duì)臨床治療無(wú)特別指導(dǎo)意義。在兒童自身抗體的陽(yáng)性率及滴度均較低，任何滴度的自身抗體，聯(lián)合診斷積分系統(tǒng)的其他必需條件，即可足夠確診AIH[19]。

肝穿刺是診斷AIH的必備條件，是早期診斷AIH的重要手段。當(dāng)診斷延誤或伴有其他自身免疫性疾病如硬化性膽管炎時(shí)，兒童AIH的病情可比成人嚴(yán)重，約50%的兒童發(fā)病時(shí)已伴肝硬化[20]。本文例1首次入住我院時(shí)已處于肝硬化失代償期，提示臨床考慮AIH的兒童，若無(wú)禁忌證，應(yīng)盡早行肝穿刺檢查。

兒童AIH診斷可參照國(guó)際自身免疫性肝炎工作組提出的成人診斷積分系統(tǒng)，但成人簡(jiǎn)易評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)因不能區(qū)分AIH與自身免疫性膽管炎，而不適用于兒童[21,22]。目前AIH的診斷無(wú)特異性標(biāo)志物，需結(jié)合臨床特征、免疫學(xué)、血生化及肝穿刺結(jié)果。AIH臨床癥狀常不典型，易漏診、誤診，需與原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病和肝豆?fàn)詈俗冃缘辱b別。當(dāng)出現(xiàn)高γ球蛋白血癥和(或)其他自身免疫性疾病的急慢性肝病或無(wú)法解釋的急慢性肝炎、肝硬化時(shí)均需考慮AIH可能。本文2例多次血生化提示ALT、AST、GGT、IgG、γ球蛋白升高，肝穿刺活檢示界面性肝炎、肝細(xì)胞玫瑰花樣結(jié)節(jié)及假小葉形成。例1依據(jù)血清學(xué)檢查各型病毒病原體陰性、ANA(+)、pANCA(±)和治療后反應(yīng)，AIH評(píng)分21分，診斷為AIH并肝硬化；例2依據(jù)EB病毒抗體陽(yáng)性、aCL、β2GP-I陽(yáng)性、肝臟病理原位雜交檢測(cè)排除EB病毒所致肝炎，AIH診斷積分17分，診斷為AIH伴早期肝硬化。

AIH治療包括使用大劑量糖皮質(zhì)類(lèi)激素誘導(dǎo)緩解期階段和使用小劑量糖皮質(zhì)激素和(或)硫唑嘌呤維持緩解期2個(gè)階段。例1早期因難治性PLT減少長(zhǎng)期在外院及門(mén)診予糖皮質(zhì)激素不規(guī)范治療，并漸出現(xiàn)膽汁淤積性肝炎表現(xiàn)，首次住院確診AIH后予足量甲潑尼龍治療，病情迅速趨于穩(wěn)定和好轉(zhuǎn)；例2確診AIH后予潑尼松1.5 mg·kg-1·d-1治療后，肝功趨向正常。提示AIH的治療應(yīng)早期、足量使用激素，可使病情得到較快控制。

本文2例在我院確診AIH前，在外院均出現(xiàn)了治療依從性差。例1經(jīng)歷1年余，確診時(shí)已發(fā)展至肝硬化失代償期，例2確診時(shí)也有早期肝硬化表現(xiàn)。對(duì)于AIH除須早診斷、早治療外，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)治療依從性的教育。

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(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.02.013

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1 兒科，2 病理科南寧，530021

單慶文，E-mail:shanqw333@163.com

2016-01-30

2016-04-01)