骨腫瘤診療原則與方法的若干問題

牛曉輝 劉巍峰

骨腫瘤發(fā)病率較低［1］，在骨科范疇里是相對(duì)小眾的亞?？?，規(guī)范化?？漆t(yī)師培訓(xùn)尚未普及，一度成為骨科中“陷阱”最多的?？疲?］。近十年來，隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，從組織病理學(xué)到分子探針，從單純手術(shù)到綜合治療，骨腫瘤診斷方法和治療手段獲得了長(zhǎng)足的進(jìn)步［3］，越來越多的骨科醫(yī)師關(guān)注并參與到骨腫瘤的治療中來?；诖?，骨腫瘤診療的原則與規(guī)范化亟待加強(qiáng)和推廣，傳統(tǒng)診斷方法和治療手段的再評(píng)價(jià)，技術(shù)創(chuàng)新的適應(yīng)證及應(yīng)用范疇都值得關(guān)注［4］。貫徹執(zhí)行這些原則和方法，需要深刻領(lǐng)悟骨腫瘤的自然病程和生物學(xué)特性，做到“先診斷、后治療”，“無診斷、勿治療”。本期中的骨腫瘤專題，涉及到基礎(chǔ)研究、圍手術(shù)期評(píng)估、外科重建策略、綜合治療的隨訪評(píng)價(jià)，與基本原則和方法密切相關(guān)。

一、骨腫瘤的診斷

骨腫瘤的誤診誤治目前看來仍然不容忽視［5］?？陀^因素在于：骨腫瘤發(fā)病率低，醫(yī)生缺乏足夠的臨床訓(xùn)練和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于腫瘤的鑒別診斷缺乏認(rèn)識(shí)；主觀原因在于：醫(yī)生沒有按照已有的診療規(guī)范進(jìn)行臨床工作，如未進(jìn)行基本的病史詢問和物理體檢，沒有足夠的影像學(xué)檢查進(jìn)行輔助支持，未進(jìn)行腫瘤組織活檢，將惡性腫瘤當(dāng)成良性病變治療，破壞了腫瘤自然屏障導(dǎo)致腫瘤播散，即便再次徹底切除亦難以達(dá)到預(yù)期效果。“臨床、影像、病理三結(jié)合”一直是骨腫瘤?？漆t(yī)師堅(jiān)持的診斷原則之一。在這里必須再次強(qiáng)調(diào)病史和體格檢查的重要性，作為臨床第一手資料重要的獲得渠道，卻往往被醫(yī)生所忽視［6］?，F(xiàn)代化的影像技術(shù)發(fā)展迅速，不再局限于動(dòng)態(tài)增強(qiáng)、功能成像這些對(duì)于腫瘤診斷極為重要的方法，醫(yī)療信息化建設(shè)極大促進(jìn)了醫(yī)療數(shù)據(jù)的擴(kuò)展，影像數(shù)據(jù)分析、人工智能模塊工具開發(fā)層出不窮，影像組學(xué)概念開始提出［7］并實(shí)踐運(yùn)用。計(jì)算機(jī)技術(shù)可以把影像資料轉(zhuǎn)化為可識(shí)別和讀取的量化數(shù)據(jù)，并和臨床病理資料結(jié)合分析，再反饋于指導(dǎo)臨床運(yùn)用。與傳統(tǒng)影像數(shù)據(jù)基于形態(tài)和結(jié)構(gòu)不同的是，影像組學(xué)技術(shù)對(duì)圖像提取后的分級(jí)分階統(tǒng)計(jì)特征以及紋理提取、數(shù)據(jù)融合后所代表的臨床意義依靠多維度數(shù)據(jù)來實(shí)現(xiàn)和展示。通過圖像獲取、圖像分割、特征提取和模型建立等步驟對(duì)腫瘤特征及數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從而指導(dǎo)臨床。在病理學(xué)診斷方面，傳統(tǒng)的HE染色及免疫組化仍然是骨腫瘤診斷的重要方法，以往病理科提供給臨床醫(yī)師的診斷信息包括腫瘤的性質(zhì)（良性，惡性，中間性），腫瘤組織來源，級(jí)別高低，是否轉(zhuǎn)移及臨床分期。隨著現(xiàn)代技術(shù)的進(jìn)步，個(gè)體化和“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”概念的提出［8，9］，病理專業(yè)邁進(jìn)分子診斷時(shí)代，通過對(duì)腫瘤易感基因檢測(cè)，能夠發(fā)現(xiàn)并了解靶向基因發(fā)生的斷裂、融合、異位等分子事件，從而幫助我們更好地理解腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律，尋找病人適用的腫瘤靶向治療藥物，提高用藥效率和治療效果，降低醫(yī)療費(fèi)用，使治療達(dá)到最好結(jié)果。典型的范例是骨巨細(xì)胞瘤的H3F3A基因檢測(cè)的分子診斷［10］，使臨床難以鑒別的骨巨細(xì)胞瘤能夠明確診斷，同時(shí)骨巨細(xì)胞瘤中κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）抑制劑地諾單抗的臨床應(yīng)用是基于對(duì)RANK/RANKL的檢測(cè)，是目前針對(duì)包括骨巨細(xì)胞瘤的疾病轉(zhuǎn)化研究的典范［11，12］。地諾單抗與RANK有高特異性親和作用，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合RANK從而阻斷RANK與配體RANKL的組合，負(fù)反饋抑制骨吸收信號(hào)通路傳導(dǎo)，中斷骨吸收溶解破壞的惡性循環(huán)，重新建立骨破壞和骨修復(fù)的動(dòng)態(tài)平衡，疾病進(jìn)展控制率在90%以上，本期專題中楊彩虹團(tuán)隊(duì)對(duì)地諾單抗STAT3信號(hào)通路抑制骨巨細(xì)胞瘤進(jìn)行了相關(guān)探索研究，希望有更多的研究關(guān)注于骨腫瘤的診斷，使之不斷的豐富與發(fā)展。

二、骨科腫瘤治療的原則

骨腫瘤學(xué)所涵蓋的內(nèi)容包括骨科學(xué)和腫瘤學(xué)，因此，對(duì)本專科疾病的診斷與治療宜從這兩方面來探討。內(nèi)容涵蓋腫瘤的生長(zhǎng)方式和包膜形成、宿主的局部反應(yīng)、宿主和腫瘤的相互作用、自然屏障、解剖間室、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損傷和功能重建等。在對(duì)惡性骨腫瘤的治療上也要首先滿足腫瘤學(xué)的要求，根據(jù)Enneking理論在安全外科邊界下切除腫瘤。非腫瘤?？漆t(yī)生常易過分重視肢體功能學(xué)的保留及重建，忽略腫瘤學(xué)切除的原則，犧牲腫瘤邊界而保留功能需求的初衷，最終將會(huì)同時(shí)失去二者。惡性腫瘤的生物學(xué)行為對(duì)于保肢及生命存活至關(guān)重要，骨及軟組織功能重建的優(yōu)劣與生活質(zhì)量息息相關(guān)。臨床上的諸多困惑和問題，最終可以歸結(jié)為腫瘤學(xué)和骨科學(xué)孰為優(yōu)先原則。惡性骨腫瘤局部復(fù)發(fā)除了增加再截肢的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)加劇了生物學(xué)行為的惡性轉(zhuǎn)變，遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)急劇上升，而這正是絕大部分惡性骨腫瘤病人的死亡原因。故而，腫瘤學(xué)的控制應(yīng)作為首要目標(biāo)，一旦腫瘤學(xué)失敗，再完美的骨科重建也成為空談［13］。

從腫瘤學(xué)角度了解惡性骨腫瘤，需要首先深刻理解它的分期系統(tǒng)。分期的目的：①便于同行間對(duì)相同危險(xiǎn)因素的病人進(jìn)行分類，評(píng)估病人的預(yù)后；②制定治療計(jì)劃的依據(jù)；③評(píng)價(jià)治療效果。它具備幾個(gè)重要的參數(shù)：腫瘤分化程度、腫瘤發(fā)生部位、是否合并遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移等。腫瘤初始和治療后影像學(xué)及組織病理學(xué)的評(píng)估，腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星灶不穩(wěn)定性等指標(biāo)可以為醫(yī)生制定合理方案提供決策依據(jù)［14］。治療前完備的影像學(xué)檢查，多學(xué)科協(xié)作及討論制定嚴(yán)格的術(shù)前計(jì)劃，鎖定危險(xiǎn)因素及部位，術(shù)后標(biāo)本評(píng)估驗(yàn)證危險(xiǎn)因素的處理結(jié)果及安全外科邊界的獲得與否均是腫瘤學(xué)治療關(guān)鍵因素［15］。在現(xiàn)實(shí)工作中不同的專家治療方法迥異，不同的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)可能來源于經(jīng)驗(yàn)而不是臨床研究結(jié)果。先對(duì)手術(shù)標(biāo)本的外科邊界進(jìn)行分析，然后通過隨訪得出結(jié)論是積累臨床證據(jù)的好方法；對(duì)治療的病人進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，也是獲取臨床證據(jù)的可靠來源。由于骨腫瘤的發(fā)病率低，難以在單中心積累足夠的樣本，單純的病例分析也不失為一種證據(jù)的來源，本期專題中沙漠團(tuán)隊(duì)對(duì)于腫瘤治療的傳統(tǒng)方法——旋轉(zhuǎn)成形術(shù)［16］這一罕見術(shù)式進(jìn)行了總結(jié)，是一種有益的嘗試；老年骨肉瘤的發(fā)病率極低，本期專題中于秀淳團(tuán)隊(duì)對(duì)于40～60歲年齡段骨肉瘤治療采用多中心研究，更容易積累病例，減少偏倚［17，18］，使臨床結(jié)果中的腫瘤學(xué)數(shù)據(jù)更具有信服力，值得借鑒。

三、骨科重建治療原則與方法

骨腫瘤學(xué)的另一個(gè)重要內(nèi)涵就是骨科學(xué)重建問題。隨著外科技術(shù)、重建材料學(xué)及輔助治療的進(jìn)展，骨科重建技術(shù)的快速發(fā)展，能夠在保證腫瘤徹底去除的前提下，通過手術(shù)重建肢體的功能。重建材料常見的是大塊異體骨、人工定制/組配型假體以及復(fù)合型材料（生物型和機(jī)械型），近年來快速發(fā)展的3D打印技術(shù)也為重建方式提供了個(gè)性化的選擇［19］。理論上并沒有哪種重建方式是完美無缺的。生物型重建包括運(yùn)用自體骨、異體骨和滅活再植技術(shù)，異體骨的高并發(fā)癥和滅活骨再植術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)限制了其廣泛使用。不可忽視的是高級(jí)別惡性骨腫瘤術(shù)后化療也是影響重建方式選擇的重要因素之一。早期恢復(fù)功能對(duì)于腫瘤病人至關(guān)重要，此外，功能重建的持久耐用也是重要考量指標(biāo)。腫瘤學(xué)治療效果快速發(fā)展，病人生存期不斷延長(zhǎng)，也對(duì)持久耐用的重建方式選擇提出了新的要求。

（一）大塊自體骨移植重建

自體骨移植物的最大優(yōu)勢(shì)是愈合快、免疫反應(yīng)及感染性疾病傳播概率小，但缺點(diǎn)是來源有限以及人們對(duì)于自身供體取材導(dǎo)致殘缺的接受度下降而難以廣泛使用。同時(shí)，從腫瘤學(xué)角度考慮，自體骨采集時(shí)，需使用單獨(dú)的器械而不能讓腫瘤污染。最常用的自體骨采集區(qū)域是髂嵴的松質(zhì)骨。雖然大段腓骨和肋骨也常作為移植供區(qū)，但是采骨量仍十分有限，一旦供區(qū)少于骨缺損范圍，則自體骨移植的短板凸顯。另一方面，帶血管蒂的自體骨移植物感染率低于非血管化移植物，而愈合率大大提高［20］。最常用的是帶血管蒂游離腓骨移植重建，在實(shí)際操作中，血管化的自體骨移植物對(duì)手術(shù)技術(shù)的要求很高，一定程度上限制了其廣泛運(yùn)用。

（二）自體瘤骨滅活再植重建

作為歷史的產(chǎn)物，對(duì)于腫瘤溶骨破壞未造成主體結(jié)構(gòu)損壞、非大片硬化型成骨的前提下，將腫瘤瘤段滅活再植重建骨缺損曾經(jīng)是主流的選擇［21］。早期缺乏骨庫(kù)支持、腫瘤型假體相對(duì)費(fèi)用昂貴且制作周期較長(zhǎng)、有些地區(qū)甚至無假體可用，滅活再植技術(shù)顯得難能可貴，成為骨缺損的重要重建方式，且由于匹配性高，愈合率滿意，現(xiàn)今仍不失為一種良好的選擇。對(duì)于滅活的方法，既往常用的包括高溫煮沸、術(shù)中放射滅活、酒精滅活、高滲鹽水以及液氮冷凍等，此類方法殺傷腫瘤的同時(shí)，骨強(qiáng)度也會(huì)有不同程度的下降。我國(guó)最早由北京積水潭醫(yī)院提出的95%的酒精浸泡瘤骨30 min的酒精滅活再植術(shù)，曾經(jīng)推廣到全國(guó)［22］。

（三）大塊/大段異體骨移植重建

基于大型骨庫(kù)的建設(shè)和發(fā)展，并可提供各種型號(hào)及尺寸的供體材料，大塊/大段異體移植骨廣泛用于骨腫瘤切除術(shù)后重建。異體骨上可以留存韌帶，或移植后供軟組織附麗，通過肌肉的黏附保持軟組織張力和關(guān)節(jié)穩(wěn)定，都成為此類重建的閃光點(diǎn)。大塊/大段異體骨移植重建的主要并發(fā)癥有骨折（約18%）、不愈合（約17%）、感染（約10%）。骨折并發(fā)癥可通過局部?jī)?nèi)固定輔以植骨來解決。異體骨與宿主骨不愈合時(shí)會(huì)比較棘手，大約50%可通過再次植骨或其他治療后骨愈合。感染一旦出現(xiàn)則往往很難控制，絕大多數(shù)病人最終難免取出異體骨，骨盆部位發(fā)生感染則取出率更高。良好的軟組織覆蓋和血運(yùn)是減少并發(fā)癥的重要方法［23］。

（四）腫瘤型人工假體置換重建

腫瘤型人工假體置換重建骨腫瘤切除后大段骨缺損在近年來逐漸成為主流，與生物重建比較，人工假體重建的優(yōu)勢(shì)：術(shù)后可提供即刻穩(wěn)定，人工假體及內(nèi)植物持久耐用，隨訪功能滿意，早期并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)異體骨等生物重建降低［24］。病人肢體無需等待愈合時(shí)間，無骨不愈合之憂，生活質(zhì)量較高，對(duì)于預(yù)計(jì)生存期短的病人具有重要意義。同樣人工假體置換也存在諸多并發(fā)癥，根據(jù)國(guó)際保肢協(xié)會(huì)（International Society of Limb Salvage,ISOLS）五型失敗因素分析，無菌性松動(dòng)最為常見。感染發(fā)生率約為5%，但是治療最為棘手，保守治療常常難以奏效而需要取出假體。假體感染后常需要徹底清創(chuàng)灌洗、臨時(shí)抗生素假體間隔物并選擇敏感抗生素，Ⅱ期翻修是目前的主要方法。對(duì)于無菌性松動(dòng)這類并發(fā)癥，腫瘤型假體幾乎難以幸免［25］。

（五）復(fù)合材料重建

生物工程和材料學(xué)科的發(fā)展為復(fù)合重建技術(shù)奠定了理論和物質(zhì)基礎(chǔ)，生物、機(jī)械及其他人造材料的聯(lián)合運(yùn)用拓展了復(fù)合重建的方法和空間，骨腫瘤切除后缺損進(jìn)行復(fù)合重建已有卓有成效的報(bào)道。自體/異體骨和人工假體是目前較常用的復(fù)合重建方法之一。復(fù)合重建的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)合了生物重建愈合后的持久耐用和人工假體重建的即刻功能恢復(fù)。常用的帶血管蒂自體骨移植和異體骨復(fù)合重建大段骨缺損，愈合效率高于單純異體骨，且一旦愈合即無后顧之憂。復(fù)合重建（自體/異體骨）假體的失敗率低于單純假體重建，它雖然結(jié)合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，但也兼具兩者的并發(fā)癥發(fā)生率［26］。長(zhǎng)骨干腫瘤相對(duì)干骺端腫瘤來說，能夠進(jìn)行關(guān)節(jié)保留而對(duì)功能的影響相對(duì)較?。?7］。本期專題中李浩淼團(tuán)隊(duì)采取的節(jié)段性假體復(fù)合移植治療方法，作為一種有益的嘗試，需要長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證臨床效果。

四、預(yù)后的評(píng)估和隨訪

骨腫瘤的治療效果需要標(biāo)準(zhǔn)化的規(guī)律隨訪來揭示最終的結(jié)果，同時(shí)預(yù)后的評(píng)價(jià)與治療原則和方法又密切相關(guān)。在正確診斷前提下，恰當(dāng)?shù)哪[瘤學(xué)治療和骨科重建預(yù)后為佳，反之預(yù)后不良，往往表現(xiàn)為腫瘤學(xué)的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，以及嚴(yán)重的重建并發(fā)癥。用科學(xué)的方法來客觀評(píng)價(jià)預(yù)后影響因素，臨床研究中常采用Logistic回歸和Cox回歸模型對(duì)流行病學(xué)特點(diǎn)和治療過程中的干預(yù)因素進(jìn)行科學(xué)的分析和歸納。隨訪對(duì)于骨腫瘤治療的評(píng)價(jià)至關(guān)重要，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)對(duì)惡性骨腫瘤標(biāo)準(zhǔn)化隨訪進(jìn)行了系統(tǒng)推薦，嚴(yán)格而定期的隨訪制度，對(duì)于治療結(jié)果的探究不可或缺。

相對(duì)于原發(fā)惡性骨腫瘤，轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生率約為原發(fā)骨腫瘤的數(shù)十倍［6］。并且隨著治療手段的不斷發(fā)展，癌癥治療效果顯著提高，生存期明顯延長(zhǎng)，與此同時(shí)，癌癥發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率和發(fā)病率也大大上升，而最易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的部位也就是中軸骨［28］，這對(duì)于骨腫瘤醫(yī)師來說，未來將面對(duì)大量的轉(zhuǎn)移癌病例。怎樣采用最合理的方法介入脊柱轉(zhuǎn)移癌的治療，術(shù)前的評(píng)估就顯得尤為重要。脊柱轉(zhuǎn)移癌的專家共識(shí)已經(jīng)發(fā)布并得到大部分學(xué)者的認(rèn)同，本期專題中萬榮團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行了相關(guān)研究，希望能夠使大家對(duì)脊柱轉(zhuǎn)移癌的圍手術(shù)期和預(yù)后評(píng)估更加專業(yè)化和精細(xì)化，為治療提供參考。

五、小結(jié)

骨腫瘤診斷與治療原則互相獨(dú)立而又緊密聯(lián)系，希望“先診斷、后治療”的理念能夠逐漸普及。盡管現(xiàn)今仍有大量疑難病例通過傳統(tǒng)方法難以確定診斷，基因檢測(cè)和分子探針為我們更深入了解腫瘤疾病本身提供了媒介；治療包括腫瘤學(xué)的安全外科邊界和骨科重建技術(shù)的恰當(dāng)選擇與實(shí)施，規(guī)范化的理念使更多醫(yī)生認(rèn)識(shí)到腫瘤學(xué)的重要性，重建材料仍難以克服所有并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。相信積跬步以至千里，在鼓勵(lì)創(chuàng)新發(fā)展的今天，仍然需要腳踏實(shí)地，堅(jiān)守診斷與治療的原則，一切以病人利益為出發(fā)點(diǎn)，讓病人獲益于醫(yī)者的專業(yè)素養(yǎng)。本期專題選題既有診斷方法的探索，也有傳統(tǒng)和創(chuàng)新治療的嘗試，希望通過同行間的交流與溝通，促進(jìn)骨腫瘤治療的發(fā)展與提高。