SGLTs抑制劑對骨代謝的影響及其機(jī)制

乾貝貝 閆彩鳳

1大連醫(yī)科大學(xué)研究生院 116044; 2江蘇省蘇北人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，揚州 225001

糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病。糖尿病患者骨折風(fēng)險升高，提示疾病本身以及降糖藥物對骨骼的潛在影響[1]。因此，研究降糖藥物對骨代謝的影響對臨床實踐中的藥物選擇有重要意義。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種新型降糖藥物，主要作用于腎臟近曲小管的SGLT2受體，抑制腎小管內(nèi)葡萄糖重吸收，增加腎臟尿糖排泄，以非胰島素依賴機(jī)制降低血糖及糖化血紅蛋白水平，并有多項研究證實具有心血管及腎臟獲益，已成為治療2型糖尿病(T2DM)的新支柱[2-3]。最近，歐盟批準(zhǔn)索格列凈(Sotagliflozin)作為1型糖尿病(T1DM)治療中胰島素的輔助用藥[4]。雖然索格列凈具體的心血管結(jié)局試驗仍在進(jìn)行中，但目前的研究顯示，其似乎具有SGLT2抑制劑的所有優(yōu)點，并且與SGLT2抑制劑相比具有延緩腸道葡萄糖吸收的額外優(yōu)勢，在降低餐后血糖方面效果更優(yōu)，提示SGLT1/2雙抑制劑是未來降糖藥物市場發(fā)展的新方向，但它們對骨代謝及糖尿病患者骨折結(jié)局的影響尚不清楚[5-6]。本文就SGLT抑制劑對骨代謝的影響及其潛在機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 SGLT的生物學(xué)特性

腎臟對葡萄糖的重吸收與SGLT和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)有關(guān)，其中SGLT1主要分布于腸黏膜上皮細(xì)胞的刷狀緣，在腸道葡萄糖和半乳糖的吸收中發(fā)揮重要作用，亦表達(dá)于腎臟近曲小管遠(yuǎn)端S3段，重吸收葡萄糖，是一種低轉(zhuǎn)運能力、高親和力的轉(zhuǎn)運蛋白。SGLT2主要分布在腎臟近曲小管S1段，是一種低親和力、高轉(zhuǎn)運能力的轉(zhuǎn)運蛋白，其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成腎小球濾過液90%葡萄糖的重吸收，其余10%由SGLT1完成，可見SGLT2在葡萄糖重吸收中起主要作用[7]。

目前國內(nèi)上市的SGLT2抑制劑包括達(dá)格列凈(Dapagliflozin)、恩格列凈(Empagliflozin)、卡格列凈(Canagliflozin)。

2 SGLT抑制劑對礦物質(zhì)代謝的影響

現(xiàn)有的研究表明，SGLT抑制劑通過影響礦物質(zhì)水平間接調(diào)節(jié)骨吸收。Blau等[8]認(rèn)為，SGLT2抑制劑通過抑制鈉和葡萄糖的共轉(zhuǎn)運和再吸收，增加腎小管上皮細(xì)胞膜內(nèi)外鈉的電化學(xué)梯度，使鈉、磷共轉(zhuǎn)運增強(qiáng)，刺激近端小管的磷酸鹽重吸收，增加的血清磷酸鹽觸發(fā)成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF23)分泌，F(xiàn)GF23通過抑制1-25(OH)2維生素D3減少胃腸道對鈣的吸收，從而促進(jìn)甲狀旁腺激素(PTH)分泌，使骨吸收增強(qiáng)。研究者進(jìn)行的一項單盲、隨機(jī)、交叉研究，共有25名健康志愿者接受卡格列凈或安慰劑治療5 d，結(jié)果與安慰劑組相比，卡格列凈組鈉排泄增加與血清磷酸鹽明顯升高相關(guān)，尿鈣排泄量增加，但未引起明顯血清鈣的變化，F(xiàn)GF23和PTH水平升高，且與磷酸鹽增加相關(guān)，而1-25(OH)2維生素D3水平持續(xù)下降。對T2DM患者的研究顯示，卡格列凈與血清磷酸鹽水平升高有關(guān)[9]。此外，在T1DM小鼠模型中，與對照組相比，卡格列凈組血清FGF23水平升高[10]。

在一項對T2DM合并早期糖尿病腎病患者進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)、交叉試驗中也得出相似的結(jié)果，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組血清磷酸鹽、PTH和FGF23水平分別升高了9%、16%和19%[11]。

與此相反，Samadfam等[12]研究發(fā)現(xiàn)，使用SGLT1/2雙抑制劑SAR7226處理Sprague-Dawley鼠，其尿鈣水平增加，血鈣維持正常，血磷略有升高，PTH、1，25(OH)2維生素D3和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(BTM)顯著減少，骨密度增加，提示SGLT1/2抑制劑SAR7226對鈣、磷穩(wěn)態(tài)有顯著影響，對骨量和骨強(qiáng)度有正向影響，并且在使用SGLT1抑制劑SAR474832處理后的Sprague-Dawley鼠中也觀察到相似的結(jié)果。

SGLT2抑制劑可促進(jìn)骨吸收，這可能是由于血清鈉濃度降低對破骨細(xì)胞的直接影響導(dǎo)致的。實驗研究表明，低鈉血癥可以刺激破骨細(xì)胞，使其活性增強(qiáng)和數(shù)量增加，促進(jìn)骨吸收[13]。另外，骨骼中高表達(dá)的電壓門控Na+通道作用增強(qiáng)也可以刺激破骨細(xì)胞，使其活性增強(qiáng)[14]。Barsony等[13]研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的低鈉血癥使破骨細(xì)胞作用增強(qiáng)，Na+從骨骼中釋放，而骨骼中高表達(dá)的電壓門控Na+通道易受骨組織細(xì)胞外液變化的影響，因此骨質(zhì)疏松可能與骨骼中可交換Na+增多有關(guān)。低鈉血癥時，破骨細(xì)胞促進(jìn)骨吸收，使Na+從骨骼中釋放，以維持血漿Na+平衡，其作用機(jī)制與低鈣血癥時Ca2+由骨骼中釋放很相似[15]。

此外，低鈉血癥還會增加氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物如8-羥基-2′-脫氧鳥嘌呤核苷(8-OHDG)水平，而氧化應(yīng)激增加可能與骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險有關(guān)[16]。

3 SGLTs抑制劑對BTM的影響

骨質(zhì)量主要由破骨細(xì)胞骨吸收的速率和成骨細(xì)胞骨形成的速率決定。BTM能及時反映全身骨骼的代謝狀態(tài)，分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物，前者反映成骨細(xì)胞的活性和骨形成的狀態(tài)，包括Ⅰ型前膠原N端前肽、Ⅰ型前膠原C端前肽、堿性磷酸酶、骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素和骨保護(hù)素；后者代表破骨細(xì)胞活性和骨吸收水平，包括Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)(CTX)、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽區(qū)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b、脫氧吡啶啉、吡啶啉和羥脯氨酸。骨吸收標(biāo)志物異常與骨折風(fēng)險增加有關(guān)[17]。在一項對T2DM患者為期104周的臨床藥物試驗研究顯示，卡格列凈治療組在52周時出現(xiàn)CTX和骨鈣素的增多[18]。在對糖尿病小鼠的研究中，與對照組相比，卡格列凈組骨吸收標(biāo)志物RatLAPs增加[10, 19]。然而，也有研究顯示，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組P1NP、CTX水平?jīng)]有變化[20]。

到目前為止，還沒有證據(jù)表明這些BTM的改變是SGLT2抑制劑與骨組織直接結(jié)合的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，在破骨細(xì)胞中未檢測到SGLT1和SGLT2，在任何成骨細(xì)胞中均未檢測到SGLT2，在分化的成骨細(xì)胞MC3T3-E1中檢測到SGLT1，但其水平僅為腎臟中觀察到的水平的1%[10]。另一項研究顯示，用4-[18F]氟-達(dá)格列凈正電子發(fā)射斷層掃描繪制嚙齒類動物SGLT2功能蛋白的分布，未見骨組織與靜脈注射的4-[18F]氟-達(dá)格列凈結(jié)合[21]。因此，與SGLT2相關(guān)的骨骼效應(yīng)可能是骨骼-礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)和血糖的變化間接導(dǎo)致的，而不是骨細(xì)胞中SGLT2依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運破壞導(dǎo)致的；與SGLT1相關(guān)的骨骼效應(yīng)是否與骨細(xì)胞中SGLT1依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運相關(guān)需進(jìn)一步的研究證實。

4 SGLT2抑制劑對骨密度的影響

低骨密度是骨折發(fā)生的一個獨立危險因素。在一項對T2DM患者的隨機(jī)、雙盲、對照試驗中，卡格列凈100 mg和300 mg在治療104周后全髖部骨密度與安慰劑組相比分別下降0.9%和1.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但股骨頸、腰椎和前臂遠(yuǎn)端的骨密度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。體重變化在該統(tǒng)計分析中是一個重要的協(xié)變量(P=1.2×10-8)，其可以解釋約40%的全髖關(guān)節(jié)骨密度下降。因此研究者認(rèn)為，全髖部骨密度下降的原因可能是由體重減輕導(dǎo)致的，而不是藥物直接對骨密度的影響[18]。此外，雌二醇水平降低可能是導(dǎo)致骨密度下降的一個原因，已有研究顯示，卡格列凈可以降低女性患者的雌二醇水平，但其機(jī)制尚未完全闡明[18]。然而，也有研究顯示達(dá)格列凈組與安慰劑組在腰椎、股骨頸和全髖部骨密度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[20]。Rosenstock等[22]報道，埃格列凈(ertugliflozin)治療26周后對腰椎、股骨頸、髖部和前臂遠(yuǎn)端的骨密度無影響。

5 SGLT2抑制劑對骨微結(jié)構(gòu)的影響

研究顯示，長期糖尿病與股骨小梁骨微結(jié)構(gòu)缺損有關(guān)，包括骨小梁數(shù)目減少、小梁間距增加、皮質(zhì)厚度減少、皮質(zhì)孔隙度增加[23]。糖尿病骨病小鼠應(yīng)用卡格列凈治療10周后，血糖水平改善了約35%，但血糖改善沒有修復(fù)糖尿病相關(guān)的骨缺損，也沒有提高股骨或腰椎的抗骨折能力[23]。在非糖尿病小鼠中，與賦形劑對照組相比，卡格列凈組股骨小梁體積分?jǐn)?shù)、小梁數(shù)目和小梁組織礦物密度降低，小梁間距增加，因此卡格列凈可能對骨微結(jié)構(gòu)有不利影響[23]。然而，目前尚缺乏SGLT2抑制劑對人類骨微結(jié)構(gòu)改變的研究，以及其如何影響骨基質(zhì)礦化和膠原纖維分布的研究。

6 SGLT2抑制劑減輕體重，間接加速骨轉(zhuǎn)換

SGLT2抑制劑可通過減輕體重間接加速骨轉(zhuǎn)換。據(jù)報道，SGLT2抑制劑可以適度減輕體重[24]。體重減輕可顯著增加骨鈣素和CTX濃度，加速骨轉(zhuǎn)換，促進(jìn)骨吸收，并且骨吸收增加與體重減輕的程度正相關(guān)[18]。脂肪組織產(chǎn)生的脂聯(lián)素和瘦素對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞有一定的作用[25-26]。在肥胖青少年中，脂聯(lián)素/瘦素比值與骨鈣素呈正相關(guān)，促進(jìn)骨形成[27]。一項對非糖尿病肥胖患者的研究顯示，瑞格列凈(remogliflozin)治療8周后顯著降低瘦素/脂聯(lián)素比值[28]。此外，研究表明，體重下降可以不依賴瘦素調(diào)節(jié)骨量[29]。目前尚無SGLT2抑制劑影響脂聯(lián)素和瘦素的綜合數(shù)據(jù)。脂聯(lián)素/瘦素比值與骨鈣素的關(guān)系有助于臨床上了解骨轉(zhuǎn)換情況。

7 SGLT2抑制劑對骨折結(jié)局的影響

目前SGLT2抑制劑對骨折風(fēng)險的影響尚無一致結(jié)論?？ǜ窳袃粜难茉u估研究(CANVAS)隨機(jī)臨床試驗(RCT)顯示，卡格列凈可降低髖關(guān)節(jié)骨密度，增加骨折風(fēng)險[30]。Watts等[31]指出，CANVAS中卡格列凈組觀察的劑量相關(guān)性血容量不足導(dǎo)致的不良事件(如體位性眩暈、直立性低血壓、暈厥)可能和卡格列凈治療早期發(fā)生的跌倒相關(guān)的骨折有關(guān)，但報道的跌倒相關(guān)的不良事件發(fā)生率很低，并且沒有系統(tǒng)地收集關(guān)于跌倒的數(shù)據(jù)，因此該研究的數(shù)據(jù)不能作為最終結(jié)論。一項納入9項RCT的薈萃分析顯示，與安慰劑、格列美脲或西格列汀相比，卡格列凈明顯增加骨折風(fēng)險[31]。然而，一項隊列研究顯示，與胰高血糖素樣肽1受體激動劑相比，卡格列凈不增加肱骨、前臂、骨盆和髖部的骨折風(fēng)險(總HR=0.98，95%CI: 0.75～1.26)[32]。Wiviott等[33]對接受達(dá)格列凈治療的17 160例T2DM患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組和安慰劑組的骨折風(fēng)險相似。Toulis等[34]對22 618例T2DM患者為期12個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈不增加骨折風(fēng)險。研究顯示，恩格列凈組和安慰劑組的骨折風(fēng)險相似[35]。在一項巢式病例對照研究中，與二甲雙胍+二肽基肽酶4抑制劑相比，使用二甲雙胍+SGLT2抑制劑不增加上肢或下肢骨折風(fēng)險(OR=1.00，95%CI：0.72～1.39；OR=0.99，95%CI：0.71～1.37)[36]。一項納入27項RCT的薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑不增加骨折風(fēng)險(總RR=1.02，95%CI: 0.81～1.28)，進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，不同類型的SGLT2抑制劑與骨折風(fēng)險無關(guān)，達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈及埃格列凈的RR分別為1.33(95%CI:0.70～2.51)、1.21(95%CI: 0.74～1.97)、0.89(95%CI: 0.67～1.20)及1.16(95%CI: 0.39～3.49)[37]。有4篇薈萃分析均未發(fā)現(xiàn)使用SGLT2抑制劑對骨折風(fēng)險有影響[38-41]。

綜上，作為新型降糖藥物，SGLT2抑制劑對T2DM患者的血糖、心血管和腎臟預(yù)后等均有顯著改善作用，其在臨床中的使用地位逐步上升。雖然一些研究證實SGLT2抑制劑能改變?nèi)梭w骨代謝水平，促進(jìn)骨吸收，但是這些改變與骨折風(fēng)險之間的相關(guān)性仍然存在爭議。上述大量的薈萃分析和其他多項研究顯示，在一些研究中觀察到的骨折風(fēng)險增加很可能是偶然發(fā)生的，尚未得到證實。考慮到骨骼健康問題和骨折帶來的巨大經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)，在缺乏充分證據(jù)的情況下，應(yīng)在使用該藥物前充分評估患者跌倒風(fēng)險，對血容量減少患者應(yīng)先糾正血容量，對有骨折史或老年糖尿病患者應(yīng)考慮檢測骨密度、評估椎體骨折風(fēng)險及治療骨質(zhì)疏松癥，建議對高骨折風(fēng)險、糖尿病晚期及腎功能不全的患者慎用SGLT2抑制劑。SGLT1/2雙抑制劑和選擇性SGLT1抑制劑對骨量和骨強(qiáng)度有正向影響，但相關(guān)研究很少且僅限于動物實驗水平。目前，SGLTs抑制劑對骨骼的影響及其機(jī)制尚未完全闡明，因此，仍需進(jìn)一步研究。