骨髓增生異常綜合征鐵超載致糖尿病1例并文獻復習

牛春華 張杉杉 劉國慶

勝利油田中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，東營 257034

骨髓增生異常綜合征(MDS)是一組克隆性造血干細胞疾病，突出表現(xiàn)是貧血，為改善生活質量需反復輸血。長期大量輸血造成鐵超載[1-2]。過量的鐵沉積于肝臟、心臟、胰腺等器官，導致臟器功能障礙，影響MDS患者的生存質量和預后。鐵超載對糖代謝產(chǎn)生不利影響，已有研究發(fā)現(xiàn)，鐵超載患者常繼發(fā)糖尿病，進行去鐵治療后，能提高其糖耐量或治愈糖尿病[3-4]。本文報道1例MDS患者鐵超載導致糖尿病，并結合文獻，探討其病因及診療方法。

1 病例簡介

患者，女，37歲，因“確診MDS 12年，乏力1周”于 2018年1月入勝利油田中心醫(yī)院血液內(nèi)科，查血紅蛋白45 g/L，給予輸注紅細胞4 U治療。因住院期間查血糖21 mmol/L，β-羥丁酸626 μmol/L(參考范圍20～200)轉入內(nèi)分泌科。查體：血壓108/71 mm Hg(1 mmHg=0.133 kPa)，體重指數(shù)21.3 kg/m2，神志清，精神可，貧血貌，瞼結膜蒼白，牙齦腫脹伴左下中切牙齦少量血痂，心、肺、腹查體未見明顯異常，雙下肢無水腫，雙脛前色素沉著(圖1，封3)。輔助檢查：糖化血紅蛋白7.7%，空腹C肽0.47 ng/ml(參考范圍0.78～5.19)，餐后2 h C肽0.82 ng/ml；尿常規(guī)顯示葡萄糖(++)、酮體(+)，白蛋白、白細胞、紅細胞均陰性；胰島細胞抗體、胰島素自身抗體、谷氨酸脫羧酶抗體均陰性；甲狀腺功能正常、甲狀腺相關抗體陰性；血漿皮質醇正常；女性腫瘤標志物正常。治療上，給予補液、小劑量胰島素靜脈滴注降糖、糾酮，酮體轉陰后給予門冬胰島素30，每天3次，餐前皮下注射?；颊咦≡浩陂g血糖波動較大，范圍在3～20 mmol/L，經(jīng)飲食運動指導、多次調整胰島素劑量后，血糖控制基本平穩(wěn)出院。2018年4月患者復診，應用門冬胰島素30，早20 U、中6 U、晚12 U餐前皮下注射，空腹血糖8.0 mmol/L，餐后2 h血糖15 mmol/L，空腹C肽0.45 ng/ml，餐后2 h C肽0.79 ng/ml。

補充病史，患者2006年5月(此時妊娠5月)出現(xiàn)頭暈、乏力、心慌，查血常規(guī)示白細胞計數(shù)4.4×109/L，血紅蛋白59 g/L，血小板計數(shù)28×109/L，血清白蛋白32.3 g/L，葉酸15.04 ng/ml(參考范圍4.2～19.9)，維生素B12550.60 pg/ml(參考范圍197～866)。經(jīng)骨髓穿刺，并至中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院(天津血液病醫(yī)院)。

中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院(天津血液病醫(yī)院)完善檢查后診斷為“MDS”，予以環(huán)孢素A、康力龍等治療后，外周血紅細胞、白細胞、血小板三系細胞(紅細胞、白細胞、血小板)曾恢復正常，但后又下降。根據(jù)治療需要，2009年環(huán)孢素A、康力龍減量，2014年6月停用上述藥物?；颊咦园l(fā)病后，每月輸注紅細胞4 U，間斷輸注血小板，維持病情基本平穩(wěn)。因每月輸注紅細胞，患者出現(xiàn)鐵超載。2006年5月患者初診時查血清鐵43.6 μmol/L(參考范圍10.7～26.9)，鐵蛋白145.09 μg/L(參考范圍11.0～306.8)。之后鐵蛋白逐漸升高，2018年1月時鐵蛋白高達11 468 μg/L。病程中，患者在2012年5月查鐵蛋白2 730.1 μg/L，至中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院(天津血液病醫(yī)院)。中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院(天津血液病醫(yī)院)考慮其存在鐵超載，給予去鐵治療5 d，其后間斷去鐵治療。2012年7月患者出現(xiàn)谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平升高，查肝炎病毒標志物、自身免疫性肝炎等指標均無異常，排除藥物性肝損害、脂肪肝等致肝功能異常的因素，考慮鐵超載導致肝損害可能。2014年12月患者CT檢查示肝實質密度增高，MRI檢查顯示符合肝內(nèi)鐵超載。除外上述治療MDS的藥物，無化學性、放射性、有毒性物質接觸史，無疫區(qū)、疫情接觸史，無吸煙、飲酒史，無糖尿病家族史，父母、配偶及1子體健。

如圖2(封3)所示，隨著患者體內(nèi)鐵蛋白含量的升高，其谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平逐漸升高，間斷口服甘草酸類等保肝藥物，效果欠佳。2017年8月患者血糖升高(空腹8.2 mmol/L)，隨后逐漸升高，并發(fā)生糖尿病性酮癥。

2 討論

本例MDS患者由于長期輸血導致鐵超載。隨著體內(nèi)鐵蛋白水平的升高，轉氨酶逐漸升高，并在2017年開始出現(xiàn)糖代謝異常，胰島素釋放試驗顯示胰島素分泌缺乏，表明患者的糖尿病發(fā)病與胰島β細胞功能破壞有關。雖然環(huán)孢素A也可能導致胰島細胞破壞，但患者應用環(huán)孢素A期間血糖處于正常范圍，2014年6月停用環(huán)孢素A，隨后3年內(nèi)血糖正常，之后血糖水平逐步升高，表明其胰島功能破壞另有原因?；颊?012年5月查鐵蛋白2 730.1 μg/L，此后逐年升高，2012年7月谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶水平升高，并持續(xù)異常至今，曾查肝臟MR提示鐵超載，雖經(jīng)保肝治療，轉氨酶水平反復升高，表明鐵超載對肝臟有損害。該患者發(fā)病前無病毒性感染病史，無明顯三多一少癥狀，無糖尿病家族史，無遺傳性疾病史，無毒物、放射性物質接觸史；C肽測定結果提示胰島β細胞功能顯著下降，高糖毒性消除后隨訪復測胰島β細胞功能無恢復；治療過程中血糖波動大、控制難度大，不符合初發(fā)2型糖尿病的臨床特點，通過糖尿病相關抗體測定排除1型糖尿??；結合病程中鐵蛋白、轉氨酶、血糖的逐年變化，推測鐵超載引起胰島β細胞損傷，從而導致糖尿病。

MDS反復輸血引起鐵超載，過量的鐵沉積于肝臟、心臟、胰腺等器官，導致臟器功能障礙。鐵超載首先表現(xiàn)為血清鐵蛋白的上升，它是目前最簡便的用來評估體內(nèi)鐵含量的實驗室指標，鐵蛋白濃度與通過MRI監(jiān)測的肝臟鐵濃度存在良好的相關性[5-6]。鐵蛋白<1 000 μg/L時很少會出現(xiàn)鐵相關并發(fā)癥，超過1 000 μg/L判斷為鐵超載。Takatoku等[7]對292例輸血依賴性患者進行為期4年的觀察，其中MDS 252例，結果發(fā)現(xiàn)鐵蛋白濃度越高，肝功能損害越嚴重。最新的研究亦證實，肝臟鐵含量與鐵蛋白、輸血累積鐵量、谷丙轉氨酶呈正相關，空腹血糖與輸血累積鐵量、谷丙轉氨酶呈正相關[8]。

鐵超載在糖尿病發(fā)病中發(fā)揮重要作用。Wilson等[3]發(fā)現(xiàn)，鐵超載患者常會繼發(fā)糖尿病，進行去鐵治療后，能提高其糖耐量并降低發(fā)病率。鐵超載引起糖尿病的機制可能有以下幾方面[9-11]：鐵過量和氧化應激介導胰島細胞凋亡，導致胰島素分泌能力下降；過量的鐵超出血清轉鐵蛋白的結合能力，產(chǎn)生自由狀態(tài)的鐵，參與自由基的產(chǎn)生，導致細胞損傷；胰島由于其線粒體葡萄糖代謝誘導胰島素分泌的特點，以及胰島高表達二價金屬轉運蛋白，更容易沉積鐵而產(chǎn)生氧化應激損傷；鐵沉積在肝臟和肌肉產(chǎn)生胰島素抵抗。

目前認為，去鐵治療能改善輸血依賴及MDS患者預后[12]。李云雙等[4]報道1例強化去鐵治愈重型地中海貧血鐵超載并糖尿病患者，采用去鐵胺、去鐵酮聯(lián)合方案治療，患者的胰島β細胞功能逐漸改善，胰島素用量逐步減少，并最終停止胰島素治療。目前尚未見去鐵治療治愈MDS鐵超載導致糖尿病的案例。由于尚沒有規(guī)范的指南對去鐵治療的劑量和療程做出規(guī)定，加之多數(shù)鐵超載患者需要長期輸血治療，去鐵治療仍存爭議且遠沒有達到預期效果[13]。

本病例提示，對于初發(fā)、胰島β細胞功能明顯下降，非1型糖尿病，又區(qū)別于常見2型糖尿病臨床表現(xiàn)的患者，需要考慮其他因素導致糖尿病的可能，詳細詢問病史、體格檢查，并進行多學科會診開闊思路，避免誤診。對于鐵超載所致糖代謝異常的患者，需進一步探討去鐵治療改善血糖的效果，從而指導臨床規(guī)范診療。