胰島內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1信號的研究進(jìn)展

楊夢縈 袁莉

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430022

經(jīng)典的理論表明，腸道內(nèi)分泌L細(xì)胞、胰島α細(xì)胞以及一些神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)胰高血糖素原(GCG)基因，然而腸道L細(xì)胞特異性表達(dá)激素原轉(zhuǎn)換酶(PC)1/3進(jìn)而特異性的產(chǎn)生胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)；相反，胰島α細(xì)胞特異性表達(dá)PC2，由此產(chǎn)生胰高血糖素。但腸道來源的GLP-1到達(dá)血循環(huán)經(jīng)二肽基肽酶(DPP)Ⅳ降解后只有不足15%能到達(dá)胰島發(fā)揮其腸促胰素作用。近年來越來越多的研究表明，在肥胖、糖尿病、胰島素抵抗、妊娠等代謝應(yīng)激的條件下，胰島α細(xì)胞中的PC1/3/GLP-1信號被誘導(dǎo)表達(dá)，并且通過局部旁分泌形式作用于相鄰的β細(xì)胞，發(fā)揮對胰島β細(xì)胞的代償性保護(hù)作用，如抗凋亡、促增殖，維持β細(xì)胞的特異性身份及促進(jìn)胰島素分泌等。而且，研究表明胰島局部的GLP-1信號與腸道來源的GLP-1相比，對胰島生存及功能的調(diào)節(jié)和機(jī)體糖代謝的調(diào)控可能發(fā)揮更為重要的作用[1]。本文就胰島內(nèi)源性GLP-1信號的產(chǎn)生及其作用的發(fā)揮、調(diào)控其表達(dá)水平的各種生理及病理因素等的研究進(jìn)展作一綜述。

1 胰島內(nèi)源性GLP-1信號的產(chǎn)生

研究表明，在胰島局部存在GLP-1信號。在胚胎發(fā)育早期及特定的新生期，胰島內(nèi)胰高血糖素免疫陽性細(xì)胞也共表達(dá)PC1/3，隨著胚胎的發(fā)育成熟，胰高血糖素陽性細(xì)胞中PC1/3的表達(dá)逐漸減少，直至在成熟α細(xì)胞(即胰高血糖素陽性細(xì)胞)中檢測不到PC1/3的表達(dá)[2-3]。表明胰島內(nèi)源性PC1/3/GLP-1信號在胰島胚胎發(fā)育過程中是存在的，并且對胰島細(xì)胞發(fā)育、分化、成熟可能起重要的瞬時作用。對人及大鼠成熟胰島及α細(xì)胞系的研究表明，在正常條件下成熟的α細(xì)胞也可以表達(dá)低水平的PC1/3及產(chǎn)生極少量的GLP-1[4]。而在妊娠、高脂喂養(yǎng)或鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)嚙齒類動物糖尿病模型、肥胖及T2DM患者中，胰島α細(xì)胞可以表達(dá)高水平的PC1/3，同時有生物活性的GLP-1產(chǎn)生明顯增多[5-10]。表明在胰島β細(xì)胞受到代謝損傷的過程中，胰島α細(xì)胞的GLP-1信號被代償性激活。在體外用STZ直接干預(yù)大鼠的胰島造成β細(xì)胞的破壞之后，胰島GLP-1的分泌明顯增加，并且GLP-1的產(chǎn)生水平與胰島β細(xì)胞被破壞的程度呈明顯的正相關(guān)[4]。Hansen等[5]在正常、糖尿病患者及嚙齒類動物的胰腺中都檢測到了具有生物活性的GLP-1(7-36)酰胺式及GLP-1的N末端衍生式的存在，并且都與胰高血糖素共表達(dá)于α細(xì)胞中。同樣，Marchetti等[11]對非T2DM及T2DM患者的胰島研究發(fā)現(xiàn)，在非T2DM患者胰島局部也存在GLP-1信號，其表達(dá)受營養(yǎng)物質(zhì)如葡萄糖、精氨酸信號的刺激，T2DM患者胰島GLP-1信號的表達(dá)明顯上調(diào)。另有研究表明，人胰島GLP-1的分泌量與機(jī)體體重指數(shù)呈正相關(guān)[12]。但O′Malley等[13]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM模型小鼠隨著糖尿病病程的逐漸進(jìn)展，胰島內(nèi)GLP-1的表達(dá)逐漸增加，但在T1DM模型小鼠中，胰島內(nèi)GLP-1的表達(dá)沒有隨著病程的進(jìn)展而增加。表明T1DM和T2DM狀態(tài)下胰島內(nèi)GLP-1的產(chǎn)生可能存在差異。但其機(jī)制仍不清楚，尚有待研究?？傊?，以上各種體內(nèi)、外研究都證明了胰島內(nèi)源性GLP-1信號的存在。

2 胰島內(nèi)源性GLP-1信號的生物學(xué)功能

2.1 生理?xiàng)l件下 Masur等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素瘤細(xì)胞系及大鼠原代胰島在正常培養(yǎng)條件下，胰島細(xì)胞也可以產(chǎn)生并且分泌GLP-1。在用GLP-1受體(GLP-1R)抑制劑ex9-39干預(yù)后，胰島β細(xì)胞的生存及胰島素的分泌功能都明顯受到抑制。說明在正常條件下胰島也存在GLP-1信號，并且對β細(xì)胞生存及功能的維持起重要作用。

但Traub等[15]的研究表明，在正常條件下，胰島GLP-1產(chǎn)生的減少并不會對β細(xì)胞的特性及功能產(chǎn)生影響。而在老年及代謝應(yīng)激的條件下，胰島來源的GLP-1對于β細(xì)胞的胰島素分泌功能及機(jī)體的糖代謝調(diào)控是必不可少的。Traub等[15]發(fā)現(xiàn)，在正常組中特異性敲除α細(xì)胞PC1/3基因會導(dǎo)致胰島GLP-1產(chǎn)生減少，但此時小鼠的糖耐量仍維持正常。但在糖尿病組及老年組的小鼠中特異性敲除α細(xì)胞PC1/3基因會導(dǎo)致機(jī)體糖耐量進(jìn)一步惡化。Chambers等[1]研究顯示，用ex9-39干預(yù)野生型小鼠會導(dǎo)致糖耐量受損，但在全身敲除GCG基因后再在腸道中特異性的重激活GCG基因的小鼠中使用ex9-39干預(yù)，并不會導(dǎo)致糖耐量的進(jìn)一步受損；相反，只在胰島中特異性的再激活GCG基因的小鼠中使用ex9-39卻會導(dǎo)致糖耐量的嚴(yán)重受損。此研究不僅證明了胰島來源的GLP-1對正常條件下機(jī)體糖代謝起重要的調(diào)控作用，而且第一次在體內(nèi)證明了與腸道相比，胰島來源的GLP-1對于機(jī)體糖代謝的調(diào)控可能起著更為重要的作用。綜上所述，胰島內(nèi)源性的GLP-1信號對于正常條件下胰島功能及β細(xì)胞生存的維持是否起著必要的作用尚無結(jié)論，仍有待進(jìn)一步研究。

2.2 代謝應(yīng)激條件下 Thyssen等[2]用STZ干預(yù)新生大鼠20 d后，胰島β細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的再生，血糖水平也由最初升高恢復(fù)至正常水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，STZ干預(yù)后，α細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的增生，胰腺內(nèi)GLP-1含量及GLP-1/GCG比值明顯增加。在用ex9-39干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，β細(xì)胞的再生明顯減少，糖耐量也進(jìn)一步惡化，并沒有出現(xiàn)糖尿病恢復(fù)的現(xiàn)象。即阻斷胰島內(nèi)GLP-1信號后，β細(xì)胞受損后的代償性再生過程受到明顯的抑制。表明β細(xì)胞受到損傷后，α細(xì)胞來源的GLP-1信號對于β細(xì)胞受損后的再生過程起著必要的促進(jìn)作用。同樣，有研究發(fā)現(xiàn)，在胰島素抵抗及糖尿病模型小鼠中，胰島α細(xì)胞表達(dá)GLP-1及葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽(GIP)均代償性增加。而在GLP-1R/GIP受體基因雙敲除的小鼠中，胰島應(yīng)對胰島素抵抗的代償性變化消失，表現(xiàn)為胰島的量及β細(xì)胞的量減少，增殖減少[16]。表明α細(xì)胞來源的GLP-1/GIP信號對于胰島素抵抗及糖尿病時胰島發(fā)生的適應(yīng)性代償性變化起著非常重要的作用。胰島來源的GLP-1不僅可以促進(jìn)β細(xì)胞受損后的再生及增殖，還可以促進(jìn)β細(xì)胞的胰島素分泌。高糖培養(yǎng)人的胰島，GLP-1的產(chǎn)生及胰島素分泌明顯增多，再用ex9-39干預(yù)阻斷胰島局部的GLP-1信號之后，葡萄糖刺激的胰島素分泌明顯受到抑制[5, 11]。筆者課題組的前期研究結(jié)果也證明，胰島局部的GLP-1對代謝應(yīng)激下β細(xì)胞損傷的代償性保護(hù)作用[10]。在高脂喂養(yǎng)的糖耐量受損的小鼠模型中，存在胰島內(nèi)源性GLP-1的增加及β細(xì)胞去分化(β細(xì)胞失去了其特異性的身份)的現(xiàn)象，在體外使用棕櫚酸干預(yù)原代胰島，發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞去分化明顯增加，并且伴隨胰島GLP-1分泌的增加，用ex9-39阻斷胰島內(nèi)源性的GLP-1信號后，脂毒性誘導(dǎo)的β細(xì)胞去分化進(jìn)一步加重。表明在代謝應(yīng)激的條件下，胰島內(nèi)的GLP-1信號作為代償性保護(hù)機(jī)制對于β細(xì)胞身份的維持也起著非常重要的作用。

3 調(diào)節(jié)胰島產(chǎn)生GLP-1信號的因素

3.1 葡萄糖、脂肪酸 體外研究發(fā)現(xiàn)，僅用高糖(25 mmol/L)干預(yù)6 h就可以導(dǎo)致α細(xì)胞PC1/3啟動子活性的明顯增加，而對于PC2啟動子的活性并沒有影響[7]。PC1/3啟動子中含有cAMP反應(yīng)元件，磷酸化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白可以與之結(jié)合進(jìn)而上調(diào)PC1/3啟動子的活性。進(jìn)一步研究表明，葡萄糖可通過激活cAMP/CREB信號進(jìn)而激活PC1/3基因的轉(zhuǎn)錄[17]。同樣，用不同濃度的葡萄糖干預(yù)沙鼠的胰島后，胰島分泌的GLP-1呈葡萄糖濃度依賴性增加[5]。在體外使用葡萄糖(11.1 mmol/L)和精氨酸(20 mmol/L)干預(yù)人胰島也可以導(dǎo)致胰島GLP-1/GCG的增加[11]。這些研究都表明了葡萄糖是胰島產(chǎn)生GLP-1的一個重要的獨(dú)立調(diào)節(jié)因素。不僅葡萄糖可以誘導(dǎo)胰島GLP-1產(chǎn)生，同樣的，脂肪酸也可以激活胰島內(nèi)的GLP-1信號。在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，胰島α細(xì)胞PC1/3的表達(dá)水平明顯增加，在體外用棕櫚酸(一種游離脂肪酸)干預(yù)小鼠胰島也可以誘導(dǎo)PC1/3的表達(dá)及GLP-1的產(chǎn)生和分泌。并且氧化應(yīng)激參與了高脂誘導(dǎo)的胰島內(nèi)GLP-1信號的激活。使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸干預(yù)后，高脂誘導(dǎo)的GLP-1的產(chǎn)生明顯受到抑制[10]。還有研究表明，用高糖和高脂干預(yù)α細(xì)胞系都可以導(dǎo)致GLP-1分泌明顯增加，但二者聯(lián)合卻不能增加GLP-1的分泌?？赡苁怯捎谔?、脂毒性導(dǎo)致了α細(xì)胞的活性明顯降低[18]。而且，研究表明，T2DM時胰島β細(xì)胞表達(dá)的GLP-1受體明顯下調(diào)[19]。可能是由于其受體水平表達(dá)下調(diào)才導(dǎo)致鄰近的α細(xì)胞內(nèi)GLP-1表達(dá)代償性的增加，尚有待研究。

3.2 胰島素 劉攀[20]用α細(xì)胞系進(jìn)行體外研究，發(fā)現(xiàn)在高糖條件下，外源性胰島素可以通過激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B信號和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號進(jìn)一步促進(jìn)α細(xì)胞PC1/3表達(dá)和GLP-1的產(chǎn)生及分泌，而PC2及GCG的產(chǎn)生卻相應(yīng)減少。其中PI3K信號在此過程可能起著相對重要的作用。表明在胰島局部，α細(xì)胞產(chǎn)生的GLP-1和β細(xì)胞產(chǎn)生的胰島素之間可能存在一個正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，二者通過旁分泌的形式相互促進(jìn)。O′Malley等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在伴有高胰島素血癥的T2DM模型鼠中，胰島內(nèi)GLP-1水平明顯升高，而在缺乏胰島素的T1DM模型鼠胰島內(nèi)GLP-1水平并沒有增加。而在Hansen等[5]的研究中，與肥胖但非糖尿病組及正常組相比，糖尿病組胰腺內(nèi)胰島素的含量降低而GLP-1的含量升高。胰島素水平與GLP-1水平呈負(fù)相關(guān)，可能表明在糖尿病條件下，胰島素是α細(xì)胞產(chǎn)生GLP-1的一個負(fù)性調(diào)控因子。胰島素通過激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)/MAPK信號，對腸道L細(xì)胞GLP-1的產(chǎn)生及分泌起正性調(diào)節(jié)作用[21]。但胰島素對α細(xì)胞GLP-1產(chǎn)生的調(diào)節(jié)作用仍需進(jìn)一步的研究。

3.3 白細(xì)胞介素-6(IL-6) IL-6在機(jī)體糖代謝中具有非常復(fù)雜的多向調(diào)節(jié)作用。在肥胖及糖尿病的狀態(tài)下，循環(huán)血IL-6水平及胰島局部產(chǎn)生的IL-6都明顯增加。給小鼠急性或長期注射IL-6均可以促進(jìn)腸道L細(xì)胞及胰島α細(xì)胞GLP-1的分泌，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，從而改善機(jī)體的糖代謝。而使用抗體中和機(jī)體內(nèi)源性IL-6后會導(dǎo)致胰腺GLP-1含量減少及機(jī)體糖代謝的破壞。并且體外使用IL-6干預(yù)人的完整胰島及人的α細(xì)胞后，胰島及α細(xì)胞GLP-1的分泌及α細(xì)胞內(nèi)GLP-1/GCG比值都明顯增加。雖然α細(xì)胞及β細(xì)胞都表達(dá)PC1/3，但I(xiàn)L-6只能特異性激活α細(xì)胞中PC1/3的表達(dá)[22]。與其他類型的細(xì)胞相比，胰島α細(xì)胞IL-6受體的表達(dá)水平最高。對人胰島研究發(fā)現(xiàn)，胰島局部IL-6水平與胰島局部GLP-1水平呈明顯的正相關(guān)。另外，Timper等[23]用GIP干預(yù)人及小鼠的胰島后發(fā)現(xiàn)，GIP可以通過激活腺苷酸環(huán)化酶/cAMP/蛋白激酶A(PKA)信號促進(jìn)α細(xì)胞中IL-6、PC1/3及GLP-1的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)鄰近β細(xì)胞胰島素的分泌。此過程受炎性因子IL-1β的上調(diào)及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的下調(diào)。同樣用中和抗體中和胰島內(nèi)源性的IL-6之后，GIP的促GLP-1產(chǎn)生的效應(yīng)消失。以上研究表明，α細(xì)胞局部的IL-6/IL-6受體軸對于α細(xì)胞GLP-1的產(chǎn)生及調(diào)節(jié)起著必要的中心作用。

3.4 外源性GLP-1 大鼠胰島及αTC1-6細(xì)胞系在長期暴露于外源性GLP-1的條件下，α細(xì)胞自身產(chǎn)生及分泌的GLP-1也明顯增加，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1通過激活cAMP/MAPK通路增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子配對盒因子(PAX)6及GCG基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮作用，這種效應(yīng)可以被ex9-39抑制[24]。同樣有研究使用高糖及ex4(GLP-1受體激動劑)干預(yù)MIN6細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)短期及長期的ex4干預(yù)都可以增加基礎(chǔ)及高糖誘導(dǎo)的GLP-1分泌[25]。其機(jī)制是使CREB結(jié)合蛋白水平增加，進(jìn)而激活PAX6、GCG及PC1/3基因的轉(zhuǎn)錄。GLP-1可以抑制α細(xì)胞胰高血糖素的產(chǎn)生和分泌，使α細(xì)胞由一個主要產(chǎn)生升血糖激素——胰高血糖素轉(zhuǎn)變成主要產(chǎn)生降血糖激素——GLP-1的細(xì)胞。目前越來越多的T2DM患者使用GLP-1類藥物治療，這可能導(dǎo)致循環(huán)血GLP-1水平逐漸增加并超過生理水平。GLP-1除了可以直接作用于β細(xì)胞，還可以通過增強(qiáng)胰島內(nèi)源性的GLP-1信號進(jìn)而發(fā)揮其抗糖尿病作用。這可能是GLP-1類藥物治療糖尿病的一個新機(jī)制。但目前仍缺乏關(guān)于α細(xì)胞產(chǎn)生GLP-1的正反饋?zhàn)晕艺{(diào)節(jié)的體內(nèi)相關(guān)研究。

3.5 膽囊收縮素(CCK) CCK作為一種非經(jīng)典的腸促胰素，與GLP-1類似，具有促進(jìn)胰島素分泌及調(diào)節(jié)β細(xì)胞量的作用[26]。Irwin等[27]用CCK-8干預(yù)高脂喂養(yǎng)的小鼠，發(fā)現(xiàn)CCK-8除了可以改善糖耐量及胰島素抵抗之外，還可以促進(jìn)α細(xì)胞產(chǎn)生GLP-1，但其機(jī)制仍不明確。成熟的胰島不表達(dá)CCK，但在肥胖、高脂飲食的條件下，胰島α細(xì)胞及β細(xì)胞表達(dá)CCK明顯增多，作用于胰島細(xì)胞的CCK受體A(CCKAR)，與胰島內(nèi)源性的GLP-1信號類似，發(fā)揮對β細(xì)胞的代償性保護(hù)作用[28]。在肥胖的非糖尿病個體中，胰島內(nèi)GLP-1的表達(dá)與CCK的表達(dá)呈正相關(guān)，二者可以相互調(diào)節(jié)、相互促進(jìn)，CCK對胰島GLP-1的產(chǎn)生起促進(jìn)作用，GLP-1也可以通過上調(diào)β細(xì)胞中CCK/CCKAR軸，發(fā)揮其對β細(xì)胞的抗凋亡作用[12, 29]。在肥胖及糖尿病狀態(tài)下，胰島內(nèi)源性的GLP-1信號及CCK信號都被激活，二者都通過自分泌或旁分泌形式對β細(xì)胞共同起著代償性的保護(hù)作用。

3.6 胰高血糖素信號 在糖尿病狀態(tài)下，存在胰島素相對或絕對不足及胰高血糖素分泌過多的雙激素失調(diào)的表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，GCG受體基因敲除小鼠模型或應(yīng)用抗GCG受體中和抗體及反義寡核苷酸鏈拮抗GCG受體的功能后，小鼠的糖尿病得到明顯改善，β細(xì)胞功能增強(qiáng)，此時血GLP-1水平升高，胰島GCG表達(dá)及GLP-1產(chǎn)生也明顯增多[30- 31]。但腸道GLP-1的產(chǎn)生卻沒有增加。若阻斷機(jī)體胰高血糖素信號的同時也阻斷GLP-1受體信號，那么阻斷胰高血糖素信號所產(chǎn)生的抗糖尿病作用就會消失。表明阻斷胰高血糖素信號所發(fā)揮的抗糖尿病作用主要依賴于胰島局部GLP-1信號的增強(qiáng)。但是阻斷胰高血糖素信號導(dǎo)致胰島GLP-1信號增強(qiáng)的機(jī)制不明確，可能是由于阻斷胰高血糖素信號導(dǎo)致α細(xì)胞代償性增生及功能代償性增強(qiáng)所致。但有研究用胰高血糖素直接干預(yù)α細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)胰高血糖素對α細(xì)胞GLP-1的分泌并沒有影響[18]。

3.7 基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1 在β細(xì)胞未成熟時可以產(chǎn)生SDF-1，但在成熟的胰腺中SDF-1只局限表達(dá)于胰腺基質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中。而SDF-1受體(CXCR4)表達(dá)于胰島α細(xì)胞及β細(xì)胞中。在β細(xì)胞受到代謝應(yīng)激損傷時如在細(xì)胞因子、STZ、毒胡蘿卜素干預(yù)下，β細(xì)胞可以被重新激活產(chǎn)生SDF-1，并且以局部旁分泌的形式作用于鄰近的α細(xì)胞，促進(jìn)其產(chǎn)生GLP-1。β細(xì)胞產(chǎn)生的SDF-1還可以通過自分泌形式作用于β細(xì)胞自身的CXCR4，發(fā)揮促β細(xì)胞生存及抗凋亡的效應(yīng)[32]。表明在β細(xì)胞受到損傷后，胰島局部的SDF-1/CXCR4軸和GLP-1/GLP-1受體軸被激活，二者通過旁分泌和自分泌的形式協(xié)同發(fā)揮對β細(xì)胞的保護(hù)作用。

3.8 脂質(zhì)及膽汁酸G蛋白耦聯(lián)受體(GPR) 膽汁酸GPR(TGR5)及一些游離脂肪酸受體如GPR120、GPR119等都表達(dá)于腸道L細(xì)胞及胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞。激活這些GPR后可以促進(jìn)腸道L細(xì)胞分泌GLP-1及胰島β細(xì)胞分泌胰島素，進(jìn)而改善機(jī)體的糖代謝。體內(nèi)、外研究表明，激活α細(xì)胞上的TGR5后可以進(jìn)一步促進(jìn)高糖誘導(dǎo)的人及小鼠α細(xì)胞PC1/3的表達(dá)及GLP-1的產(chǎn)生，進(jìn)而改善糖尿病模型小鼠的糖代謝。其機(jī)制依賴于腺苷酸環(huán)化酶/cAMP直接激活的交換蛋白/PKA/磷酸化CREB信號和腺苷酸環(huán)化酶/cAMP/cAMP直接激活的交換蛋白信號的激活[4, 33]。膽汁酸作為機(jī)體能量代謝的重要調(diào)控者，除了可以直接作用于β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的分泌外，還可以作用于α細(xì)胞抑制胰高血糖素的分泌及促進(jìn)GLP-1的分泌[34]。除了TGR5外，一些脂質(zhì)GPR如GPR120、GPR119也表達(dá)于α細(xì)胞，二者激活后都可以抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，但只有GPR120激動劑可以促進(jìn)α細(xì)胞PC1/3及GLP-1的產(chǎn)生[4]。表明以激活這些GPR為靶點(diǎn)的藥物可能通過促進(jìn)胰島內(nèi)GLP-1的產(chǎn)生，成為治療糖尿病的一種新的有效手段。

綜上所述，腸道來源的GLP-1在分泌入血后被DPP-Ⅳ所降解，導(dǎo)致其半衰期只有1～2 min，只有10%～15%腸道來源的GLP-1可以到達(dá)胰島發(fā)揮效應(yīng)。而在各種代謝應(yīng)激的條件下，胰島內(nèi)源性的GLP-1信號被激活，通過旁分泌形式作用于鄰近的β細(xì)胞發(fā)揮對其代償性的保護(hù)作用，對于代謝應(yīng)激條件下胰島的功能及胰島細(xì)胞量的維持可能起非常重要的作用。在此條件下胰島α細(xì)胞產(chǎn)生激素種類的變化正是胰島自我代償?shù)囊环N表現(xiàn)。多種胰島內(nèi)、外的生理及病理因素都可以通過內(nèi)分泌或旁分泌的機(jī)制上調(diào)胰島內(nèi)源性GLP-1信號的表達(dá)。由此可見，與腸道來源的GLP-1相比，胰島內(nèi)產(chǎn)生的GLP-1可能對胰島的生存及功能起著更為重要的作用，因此，促進(jìn)胰島內(nèi)GLP-1信號產(chǎn)生或增強(qiáng)的藥物可能會成為治療T2DM的新靶點(diǎn)，深入研究將為探討糖尿病的發(fā)病機(jī)制和治療提供新的思路，為新的糖尿病治療藥物的研發(fā)提供新方向。