COPD合并心血管疾病β1受體拮抗劑應用現(xiàn)狀

牛茜 陶曉南

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科,武漢430000

COPD 是一種可防治的常見疾病,其特征為存在持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限,通常由有害顆粒或氣體暴露引起和/或肺泡異常所導致,是全球發(fā)病率最高的肺部疾病,預計到2020年,COPD 將成為世界第3 位的致死病因[1],并逐漸發(fā)展成為世界疾病中造成社會經(jīng)濟負擔第5位的疾病。COPD 多發(fā)生于老年人,極易合并有心血管疾病,一項基于人口的調查顯示：被診斷為COPD 的患者中,有7%～13%的人合并心血管疾病[2-3]。國外的流行病學資料顯示,因COPD 急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)而住院的COPD患者合并心血管疾病的比例為51.7%[4]。同時,心血管疾病也是COPD 患者急性發(fā)作、入院治療的獨立危險因素[5],臨床上關于COPD 與心血管疾病之間的關系及發(fā)生機制尚未完全明確,李紅等[6]曾對COPD 與心血管疾病之間互相關聯(lián)影響的機制總結為：全身性炎癥、氧化應激、血管功能障礙、血小板活化與凝血、缺氧、交感神經(jīng)過度激活、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、加速老化等。

1 COPD、心血管疾病與腎上腺素受體

通常,COPD 的治療依賴于β2受體激動劑、抗膽堿能藥物、吸入糖皮質激素和磷酸二脂酶抑制劑等舒張支氣管平滑肌、改善呼吸功能。心血管疾病的治療主要包括抗凝抗栓、β1 受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、他汀類藥物、利尿劑等。

人體內β受體廣泛存在,根據(jù)分布部位與功能不同分為β1、β2、β3三類。我們常常提到的是β1和β2。β1受體主要分布于心臟、脂肪組織,由去甲腎上腺素和腎上腺素所激動,興奮時可引起心率加快、心肌收縮加強、腎素分泌增加,交感神經(jīng)系統(tǒng)作用增強,參與心力衰竭的病理生理過程；同時,β1受體占支氣管黏膜下腺體腎上腺素受體的10%和肺泡壁腎上腺素受體的30%。循證醫(yī)學已證明,β1受體拮抗劑能選擇性的與β1 腎上腺素受體結合,拮抗神經(jīng)遞質及兒茶酚胺對β1受體的激動,抑制交感活性、降低心肌耗氧并上調心肌細胞β1 受體的表達,改善心肌重塑,在慢性心血管疾病的長期維持治療及改善預后方面有重要的應用價值,其臨床應用已達60余年。β2 受體主要分布于血管平滑肌、支氣管平滑肌等,由腎上腺素所激動,興奮時表現(xiàn)為支氣管擴張、血管舒張、胰島素分泌增加[7]。故臨床上多用β2受體激動劑來擴張支氣管平滑肌,緩解支氣管痙攣,從而改善肺通氣。可見,COPD 與心血管疾病在治療上最顯著的共同點都有針對β受體的治療,但區(qū)別是前者主要應用β2受體激動劑,而后者的治療則主要應用β1受體拮抗劑。

有些臨床醫(yī)師慣用非選擇性β受體拮抗劑治療COPD合并的心血管疾病,非選擇性的β受體拮抗劑對β1 和β2 受體有相同的親和力,多項研究顯示,非選擇性β受體拮抗劑不僅可降低COPD 患者對β2 受體激動劑的敏感性,減弱其擴張支氣管效果,導致支氣管平滑肌收縮,增加呼吸道阻力,明顯降低運動時的動脈血氧飽和度,降低活動耐力及第1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)絕對值,增加氣道高反應性,甚至可直接引起支氣管平滑肌痙攣,誘發(fā)急性加重,因此國內外COPD 診治指南[8]提出非選擇性β受體拮抗劑應避免用于COPD 患者,臨床試驗也應禁用該藥。因此,在COPD 合并心血管疾病的患者中,β受體拮抗劑的應用一度受到較大的限制。但COPD 合并心血管疾病患者的交感神經(jīng)興奮存在一定的風險性,故臨床上多采用選擇性的β1 受體拮抗劑治療COPD 合并心血管疾病的患者[9]。

COPD 患者有長期使用β2受體激動劑的治療史,使腎上腺素能受體下調、敏感度下降,導致氣道反應性惡化。其后當使用β1受體拮抗劑反而出現(xiàn)可逆性上調腎上腺素能受體[10],加強內源性擬交感性活動的支氣管擴張[11],氣道反應性降低,提高生活質量,降低病死率。β1 受體拮抗劑對β1受體的親和力超過β2受體11～34倍[12],理論上致支氣管收縮的危險已明顯降低,故在治療劑量下對β2受體的拮抗效應可忽略不計。此外,交感持久興奮引起耗氧和能量代謝增多,增加心肺負擔,構成惡性循環(huán),高選擇性β1受體拮抗劑,可阻斷交感興奮,打斷惡性循環(huán),有效降低心肌收縮效率從而使氣道平滑肌收縮得到全面的降低[12],顯著改善患者的心功能及肺功能,提高患者的生存率及生活質量,利于患者恢復健康及預后[13]。動物實驗[14]發(fā)現(xiàn),β1受體拮抗劑能減輕炎癥,改善氣道高反應性,長期使用β1受體拮抗劑可引發(fā)支氣管保護作用,如炎癥和黏液增生減少,提高COPD 合并心血管疾病患者的生活質量,降低病死率[15]。

既然在機制上可以將β1 受體拮抗劑用于COPD 合并心血管疾病的治療中,但其臨床長期應用的可行性及獲益究竟如何?

2 β1受體拮抗劑在COPD合并心血管疾病患者中的應用

2.1 β1受體拮抗劑在COPD 合并心血管疾病患者中的安全性 2016 年 《慢性阻塞性肺疾病全球倡議：COPD 診斷、治療與預防全球策略》中已明確提出：COPD 合并心血管疾病時,選擇性的β1 受體拮抗劑是非常安全的,即使對于嚴重的COPD 患者也是利大于弊的。在有心肌梗死病史的COPD 患者中強烈建議使用β1受體拮抗劑[16]。美國心力衰竭協(xié)會的指南推薦β1 受體拮抗劑應用于所有充血性心力衰竭合并COPD 的患者,并指出充血性心力衰竭與COPD 并存時,應用β1 受體拮抗劑的益處遠大于其危險,中度到重度COPD 患者應用β1受體拮抗劑十分安全[17]。

2.2 β1受體拮抗劑可減少COPD 的急性加重或降低病死率 盡管Cochrane薈萃分析得出結論,選擇性β1 受體拮抗劑是安全的,但臨床醫(yī)師在AECOPD 患者仍不愿意使用β1受體拮抗劑[18]。他們認為這類藥物可以導致支氣管痙攣及肺功能下降[19],然而一些數(shù)據(jù)表明,β1受體拮抗劑對除亟需長期氧療的COPD 患者是有益的,并且可以降低患者心血管疾病病死率[20]。以下研究提示β1受體拮抗劑可以減少COPD 的急性加重,降低病死率,一項觀察β1 受體拮抗劑治療AECOPD 效果的研究納入825例AECOPD 患者,其中142例接受β1 受體拮抗劑治療,其年齡和合并心血管疾病的比例較未接受β1 受體拮抗劑治療者更高,但病死率卻更低(校正比值比為0.39)[21]。Short等[22]的一項大規(guī)模回顧性隊列研究納入5 977例50歲以上的COPD 患者,觀察結果顯示,在支氣管擴張劑的基礎上加用選擇性β1受體拮抗劑,能降低全因病死率、COPD 相關病死率、急性加重次數(shù)和急性加重期使用口服激素的概率,對心血管事件風險標化后上述益處仍存在。2014 年發(fā)表的一項meta分析[23]納入了15個回顧性研究共21 596例COPD 患者,結果發(fā)現(xiàn)使用β1受體拮抗劑使病死率總體減少28%(95%CI：17%～37%),急性加重減少38%(95%CI：18%～58%),對合并有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者,病死率減少36%(95%CI：24%～46%),對合并有心力衰竭的患者,病死率減少26%(95%CI：7% ～42%)。另一項meta分析[23]顯示,COPD 合并心血管疾病患者使用β1受體拮抗劑治療后,其總病死率及AECOPD的相對風險分別為0.72和0.63；在亞組分析中,COPD 合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病組和合并心力衰竭組的總病死率的相對風險為0.64和0.74,表明β1 受體拮抗劑的使用明顯降低COPD 的總病死率及急性發(fā)作的風險。Rutten等[24]觀察2 230例COPD 患者,平均隨訪時間為7.2年,結果發(fā)現(xiàn)使用β1 受體拮抗劑使病死率降低32%(95%CI：17%～44%),急性加重減少29%(95%CI：17% ～40%)。

2.3 β1受體拮抗劑不影響或可改善呼吸功能 國內外多項研究[25-27]均證實β1 受體拮抗劑能有效改善患者的肺功能,減輕患者的臨床癥狀,減輕心臟負荷,減少心臟耗氧量,提高患者的生存率。Lipworth[28]報道,長期使用選擇性β1 受體拮抗劑不僅不會使COPD 患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化,反而會改善COPD 患者的氣道高反應,令β2 受體激動劑產(chǎn)生更強的支氣管擴張效果。一項meta分析[29]也顯示,選擇性β1受體拮抗劑不會影響肺功能,也不會降低β2受體激動劑的支氣管舒張作用。Mainguy等[30]調查了比索洛爾對27例中重度COPD 患者肺功能和活動耐量的影響,結果提示比索洛爾對肺功能影響較小,在中重度COPD 患者不應作為使用禁忌。一項meta分析[14]共匯總22個β1受體拮抗劑治療COPD 的RCT 研究,無論單劑量使用還是長期治療,與安慰劑比較均未對FEV1和呼吸系統(tǒng)癥狀產(chǎn)生明顯影響,同時對β2受體激動劑的治療效果也無不利影響。張麗嬌對選擇性β1 受體拮抗劑治療COPD 患者所做的薈萃分析結果表明,應用選擇性β1受體拮抗劑治療COPD患者,其肺功能FEV1、FEV1/FVC,血氣指標PaO2和PaCO2的改變差異無統(tǒng)計學意義,提示加用選擇性β1受體拮抗劑并不降低患者的肺功能及氧分壓,也不升高患者的PaCO2,應用選擇性β1 受體拮抗劑治療COPD 患者可以改善其心功能,降低病死率和再入院率,且安全有效。唐錦程等[31]收集60例COPD 病例研究高選擇性β1 受體拮抗劑對于COPD 患者肺功能的影響,結論為高選擇性β1受體拮抗劑對部分穩(wěn)定期COPD 患者具有保護作用,尤其是對于具有交感亢進的COPD 患者的肺功能影響積極,可緩解患者癥狀,提高生活質量,改善預后,值得臨床大力推廣應用。秦斌斌等[32]選擇80 例住院治療的COPDⅢ級(穩(wěn)定期)伴或不伴冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者進行隨機對照研究,發(fā)現(xiàn)選擇性β1 受體拮抗劑美托洛爾并不會影響COPD 患者的氣道阻力,也沒有顯著降低患者的肺功能,且可提高患者的運動耐量,改善生活質量及臨床預后。以上研究結果都為 “β1 受體拮抗劑不影響或可改善呼吸功能”這一論點提供了有力的理論及實踐支撐。

此外,對于β2 受體激動劑在COPD 伴有心血管疾病患者中的應用,最新研究數(shù)據(jù)[18]表明是可以安全耐受的,其在治療COPD 的同時是否能提高心血管疾病發(fā)生的風險目前尚無證據(jù)[3]。

3 結論

目前對于β1受體拮抗劑應用于COPD 合并慢性心血管疾病患者的臨床價值尚缺少可給予有指導意義的藥理學研究及大樣本多中心臨床研究予以確證,各大指南也不具結論性,故需要權衡利弊。在應用時應詳細詢問患者的病史,了解有無使用的禁忌證,當全面排除支氣管哮喘急性發(fā)作期、心動過緩、癥狀性低血壓等禁忌后,推薦使用β1受體拮抗劑治療COPD 合并慢性心血管疾病的患者,β1 受體拮抗劑對于穩(wěn)定期及急性加重期的COPD 患者是安全的、可有效改善呼吸功能并降低病死率,具有較高的臨床使用價值,推薦由小劑量開始應用,逐漸緩慢增量至目標劑量,在用藥早期(1周內)即開始從臨床癥狀、體征、動靜態(tài)肺功能、心功能和支氣管舒張反應指標等多方面對患者進行嚴密觀察。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突