倫理審查視角下非注冊臨床研究方案常見問題芻議
——基于某三甲醫(yī)院近十年倫理審查樣本的分析*

楊 竟，陳秀琴，蔣璐燦，陳勇川**

(1陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會，重慶 400038, ymyj610@126.com; 2 重慶市中醫(yī)院檢驗科，重慶 400021)

1 審查總體情況

2008年，臨床研究者對國內(nèi)外雜志發(fā)表涉及人的臨床研究的論文所需要的倫理學(xué)要求認識還不充分，要求較低，且醫(yī)院內(nèi)部也剛剛開始推進臨床研究實施前應(yīng)通過倫理審查的“硬性”規(guī)定，因此申請倫理審查的臨床科研項目數(shù)量較少，全年僅7個。此后總體呈遞增趨勢，到2017年全年達到124個，說明倫理審查意識的提高與國內(nèi)外政策導(dǎo)向密不可分，醫(yī)院臨床科研人員的倫理意識也在倫理委員會的正向引導(dǎo)、嚴格把關(guān)下獲得了明顯提升。但是，全院在每年申報成功的基金項目、各類(含研究生)課題、研究者發(fā)起的臨床科研項目中，涉及人的臨床研究的數(shù)量遠不止124個，可見并不是所有涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究項目都自覺地申請了倫理審查。

2 方案審查問題分布

從2008年到2017年，西南醫(yī)院倫理委員會共計審查臨床科研項目612個。其中一次性通過的只有177個，即初審結(jié)果為“同意”的項目僅占28.9%，相比注冊藥物試驗的89.5%，注冊醫(yī)療器械試驗的70.4%，科研項目的初審?fù)ㄟ^率是相當?shù)偷?，也就是說，科研項目臨床研究在方案設(shè)計和制定上，與注冊藥物、器械臨床試驗相比，還離倫理審查標準差距較大。經(jīng)梳理，非注冊臨床研究方案存在的問題主要分布在以下方面：納排標準(即十年所有審查項目中，17.65%的項目在納排標準上存在問題，以下同)、樣本量(13.40%)、觀察指標(10.78%)、研究背景(9.31%)、隱私及保密條款(8.66%)、研究流程(5.56%)、風(fēng)險及其處理預(yù)案(4.41%)、研究團隊資質(zhì)(4.25%)、研究目的(3.43%)、觀察/隨訪時間(2.94%)，其他問題則較為分散。詳見圖1。

圖1 科研倫理審查中研究方案存在問題分布

2.1 納排標準不嚴謹

納排標準是關(guān)乎受試者是否能夠入組的決定性因素，合理的納入、排除過程是保證臨床試驗科學(xué)、順利開展的前提[1]。若納排標準制定不嚴謹、不科學(xué)，將導(dǎo)致受試者之間不具有可比性，出現(xiàn)選擇性偏倚，最終導(dǎo)致試驗結(jié)果不能做出科學(xué)的結(jié)論。倫理審查發(fā)現(xiàn)，研究者在制定納排標準時容易出現(xiàn)的主要問題有：

一是納排標準粗糙，缺少對關(guān)鍵混雜因素的控制。若納排標準不具體，便無法從復(fù)雜的群體中精確選定臨床特點相對單一、人口學(xué)具有共性的研究對象。例如在“肝肺綜合征患者全身麻醉藥物敏感性改變的研究”中，原納入標準為：年齡45～70歲，肝肺綜合征，術(shù)前評估ASAI～III級，擬行腹腔鏡手術(shù)，自愿參加研究并簽署知情同意書。其中“肝肺綜合征”是集臨床表現(xiàn)、肝臟功能、動脈血氧合功能、肺功能等各項指標為一體的綜合判斷，診斷較為困難，為保證受試者同質(zhì)，應(yīng)根據(jù)“肝肺綜合征”的定義及臨床特征逐條列出納入的指征。此時倫理委員會應(yīng)建議修改試驗方案，細化納排標準。

二是混淆納入標準和排除標準的本質(zhì)。納入標準是患者篩選的基本條件，而排除標準是在符合納入標準前提下的其他不滿足要求的特殊情況[1]，如依從性、干擾因素等。很多申請人認為將納入標準的反面寫一遍即成為排除標準，如納入標準“年齡18～75歲(含18歲和75歲)”，排除標準則為“18歲以下，75歲以上”；納入標準“須擇期手術(shù)”，排除標準則為“無須行擇期手術(shù)”。這種寫法不會帶來原則性的錯誤，但缺乏實際操作意義，應(yīng)得到及時的糾正和知識更新。

三是未排除試驗風(fēng)險高危人群。排除標準中未限定弱勢群體(如懷孕、認知障礙等)、其他嚴重疾病、地域影響等因素。筆者在與研究人員交流中發(fā)現(xiàn)，大多研究者并非故意不遵循倫理學(xué)要求，而是在方案制定時常常忽略這一環(huán)節(jié)。可見“寫什么”和“做什么”并未完全契合。換言之，即使具備了完美的方案，研究人員在實際操作時也并不完全遵循，倫理委員會應(yīng)加強過程監(jiān)管，保證研究者在實施過程中的倫理規(guī)范自覺。

2.2 樣本量的確定缺少依據(jù)

樣本量估計是在保證研究結(jié)論具有一定可靠性的條件下，確定最少的試驗單位數(shù)[2]。樣本量的確定應(yīng)有合理的依據(jù)，或圍繞研究目的和研究假設(shè)，考慮研究精度、置信度、檢驗的把握度等因素進行嚴密的估算，或根據(jù)參考文獻或預(yù)實驗結(jié)果得出。除探索性研究沒有基礎(chǔ)數(shù)據(jù)無法計算樣本量外，一般的臨床研究都需要事先估算樣本量。若樣本量過小，必然得不出有“把握度”的科學(xué)結(jié)論，降低了研究結(jié)果的價值。若樣本量過大，則會造成不必要的研究成本浪費，而且將受試者過多地暴露于試驗風(fēng)險之中，將導(dǎo)致極大的倫理問題。因此確定一個恰當?shù)臉颖玖糠浅Ｖ匾?/p>

如果說親身觀察、親身體驗，是學(xué)生的第一手資料來源，那么教師借助多媒體手段播放資料，可以引導(dǎo)學(xué)生進行更加深入細致的觀察，是更廣泛的資料來源，同樣也是生活化教學(xué)策略的重要環(huán)節(jié)。

部分研究者在確定樣本量時顯得簡單隨意。一是樣本量表述常有前后不一致的現(xiàn)象，如某項目“方案概要”中計算出樣本量為64例，方案“病例分組”中“計劃入組200例，隨機分成兩組，每組各100例”；二是無科學(xué)依據(jù)，隨意性較強，研究者無樣本量計算的概念。我們在倫理審查中常聽到“我科病人只有這么多”“太多例數(shù)在規(guī)定時間內(nèi)無法完成”“不知如何計算就往大了估計，肯定夠”“多些樣本量，統(tǒng)計時可以大量剔除”“不設(shè)置樣本量，做到哪步算哪步”等理由；三是研究者缺乏統(tǒng)計學(xué)知識，不知道如何計算，常用錯計算公式、隨意設(shè)定數(shù)值。樣本量的計算與試驗設(shè)計類型密切相關(guān)，如同樣都是RCT研究，優(yōu)效性設(shè)計與非劣效性樣本量計算方法不同，二者又與等效性設(shè)計不同。

2.3 觀察指標設(shè)置不合理

臨床試驗中的觀察指標包括基本信息指標、療效指標和安全性指標，療效指標又分主要療效指標和次要療效指標[3]。在一個規(guī)范的試驗性研究中，上述指標缺一不可。其中，主要療效指標能夠就試驗的主要目的提供與臨床最有關(guān)的且可信的證據(jù)[4]，若選擇不當，既得不到希望的研究結(jié)果，有可能會將受試者置于更高的試驗風(fēng)險之中，有悖倫理。而安全性指標是試驗過程中受試者健康安全得到保障的底線，更是不可忽略的。我們審查發(fā)現(xiàn)，在方案的觀察指標設(shè)定中主要存在以下問題：

一是僅有受試者療效指標，不設(shè)置安全性指標。部分研究者缺乏受試者保護意識，全數(shù)列出了療效指標，卻完全忽略了受試者的安全性指標設(shè)置。一項新技術(shù)、新診療方式的價值在于有效性與安全性的有機統(tǒng)一，研究者在觀察療效的同時，應(yīng)密切關(guān)注受試者的安全，在攻破技術(shù)難點的同時做到風(fēng)險與受益的平衡把握。

二是主要療效指標的主觀性強，說服力弱。如在一項對照兩種方式治療慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)的研究中，主要療效指標設(shè)定為BCSS評分。BCSS評分并不是臨床上公認的COPD診斷與評估指標，且量表評分主觀性、隨意性強，難以得出保證結(jié)果的可靠性。在臨床試驗中，除非是對疼痛、眩暈、失眠等患者主觀癥狀的判定，確無客觀指標可用，否則主觀指標一般不作為主要療效指標，而是用作次要指標。

三是將觀察指標不分主次統(tǒng)統(tǒng)羅列出或者設(shè)置多個主要療效指標。觀察指標不分主次，可能導(dǎo)致產(chǎn)生過多數(shù)據(jù)，研究者需要在錯綜復(fù)雜的數(shù)據(jù)當中尋找關(guān)聯(lián)，很可能得不到任何有臨床意義的結(jié)果。而多個療效指標，還須反過來重新考慮樣本量估算時假設(shè)檢驗的多重性問題。

2.4 研究背景不充分，缺乏必要的立題依據(jù)

《赫爾辛基宣言》(2013年版) 第 21 條規(guī)定：“涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究必須符合普遍認可的科學(xué)原則，這應(yīng)基于對科學(xué)文獻、其他相關(guān)信息、足夠的實驗和適宜的動物研究信息的充分了解?！边@說明充分的立題依據(jù)是整個科研項目實施的前提，方案中只有清晰表明該科研具有科學(xué)和社會價值，并有足夠的既往臨床經(jīng)驗、文獻資料、前期臨床研究的結(jié)果支持，該項目才具備了實施的可能性。在倫理審查實踐中，我們發(fā)現(xiàn)許多科研項目提供的背景資料并不充分，主要表現(xiàn)在以下幾個方面：

一是研究的科學(xué)意義和應(yīng)用價值不足。研究者對文獻資料掌握不充分，不了解國內(nèi)外研究現(xiàn)狀，不可避免地會出現(xiàn)低級的重復(fù)性研究，或研究缺乏明顯的創(chuàng)新性。例如文獻多年前已報道左膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，現(xiàn)在研究者擬進行右膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，這樣的研究不僅不會有太多價值，還無端增加了受試者風(fēng)險。

二是立題依據(jù)不充分。有的研究者將立題依據(jù)事無巨細地羅列成了文獻綜述，看似支撐材料充足，細看之下卻未緊扣主題，重點不突出，與本研究的論點并無太強的邏輯關(guān)系。例如在“臍帶血干細胞治療糖尿病足的臨床研究”項目中，研究者花了大量篇幅介紹臍帶血干細胞在治療神經(jīng)損傷、骨關(guān)節(jié)重建、重度感染等其他領(lǐng)域的研究結(jié)果，而對“臍帶血干細胞治療糖尿病足”本身無任何交代。這種“文不對題”的前期工作梳理，會直接導(dǎo)致對課題開展所需要的“技術(shù)基礎(chǔ)”產(chǎn)生懷疑[5]。

三是缺乏相關(guān)工作基礎(chǔ)或?qū)嶒炓罁?jù)。試驗背景中應(yīng)提供與本項目相關(guān)的、足以支撐該項目實施的前期試驗資料，但審查中發(fā)現(xiàn)，部分研究者為了將研究在短期內(nèi)迅速開展起來，前期工作積累并不扎實到位。例如“注射用尖吻蝮蛇血凝酶治療高血壓腦出血血腫再擴大的安全性及有效性臨床研究”項目，這是研究者發(fā)起的藥物擴大適應(yīng)證研究，背景中除了小鼠剪尾出血實驗、兔全血實驗，再無其他前期工作基礎(chǔ)進行數(shù)據(jù)支持，而這些僅有的簡單的動物實驗實際上也與治療高血壓腦出血血腫再擴大并無直接關(guān)聯(lián)。

2.5 隱私和保密條款缺如

隱私和保密條款是倫理審查的主要要素之一。研究數(shù)據(jù)的收集和保存可能會涉及個人隱私，如果這些數(shù)據(jù)透露出去，可能導(dǎo)致受試者的傷害和痛苦[6]，因此，研究方案中應(yīng)制定科學(xué)、倫理的保密措施，避免使用或暴露受試者的可識別信息。倫理委員會也會遵循“尊重”的基本倫理原則，審查接觸受試者個人資料的人員范圍和研究者對于研究數(shù)據(jù)的安全性措施。筆者發(fā)現(xiàn)，倫理審查中隱私和保密是研究者最容易忽略的一個重要板塊。前面闡述的四個部分，方案中往往只是存在漏洞或錯誤，但隱私和保密條款在很多方案中都不曾有所提及。可見相較于對科學(xué)的追求，研究者的醫(yī)學(xué)人文意識和受試者保護意識還是缺乏的。

2.6 其他問題

除了以上最主要的五個問題，研究方案的其他常見問題還包括：研究流程不詳細、缺少風(fēng)險描述及處理預(yù)案、研究團隊資質(zhì)不足、研究目的不清晰、觀察/隨訪的時間設(shè)定不合理等。

首先，方案中的研究流程應(yīng)清楚詳細，明確擬開展試驗的所有步驟，包括步驟中的每一個動作。試驗不同，流程也不盡相同。例如“自體骨髓富集技術(shù)治療青少年特發(fā)脊柱側(cè)彎的臨床前瞻性隨機對照研究”中，除了常規(guī)流程中的簽署知情同意書、篩選、入組、隨機、治療、隨訪之外，還應(yīng)包括取骨髓的時間和流程，取骨髓量及其確定依據(jù)，自體骨髓富集技術(shù)骨修復(fù)材料的制備流程等，因為這些都是決定試驗成敗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和技術(shù)難點，只有將它們明確規(guī)定下來，研究人員才能有統(tǒng)一執(zhí)行的標準，試驗質(zhì)量才能得到保證。

其次，如同注冊藥物臨床試驗中必須具備不良事件的定義、分級、觀察、評估及處理，非注冊臨床科研也同樣應(yīng)有申請人對試驗風(fēng)險的預(yù)估及評估、處理措施。在倫理審查中，一些研究者不具備風(fēng)險防范意識，在方案中對于風(fēng)險只字不提或者避重就輕。

再次，研究團隊的資質(zhì)問題，嚴格地講，科研課題也應(yīng)與藥物臨床試驗一樣，一是要求主要研究者必須經(jīng)過GCP培訓(xùn)，具備試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗；二是主要研究者有充分的時間參加臨床試驗；三是團隊其他研究人員在教育和經(jīng)驗方面都有資質(zhì)承擔(dān)自己各自的研究任務(wù)[7]。但我們發(fā)現(xiàn)，倫理審查中因臨床科研為醫(yī)院“全民行為”，臨床醫(yī)務(wù)人員參與度高，不像注冊藥物臨床試驗?zāi)菢泳窒抻趥€別科室的個別人員，所以即使是項目的主要研究者，也有相當大一部分并未經(jīng)過系統(tǒng)的GCP培訓(xùn)；且主要研究者往往沒有足夠的時間參與具體試驗過程，團隊里其他成員也是變動頻繁，結(jié)構(gòu)無序，分工不明。管理上的這些問題勢必嚴重影響臨床研究質(zhì)量和加大受試者參與試驗的風(fēng)險。

最后，對于研究目的不明確、觀察/隨訪的時間點設(shè)置不合理等問題，研究者也應(yīng)引起重視。研究目的應(yīng)精練、集中，少數(shù)研究者企圖在一個研究中解決多個研究目的而“撒大網(wǎng)”，但往往使自己研究擬解決的問題變得模糊。觀察時間點也常常太短或太長，這不但達不到預(yù)期觀察目的，還會給受試者帶來一定風(fēng)險。

3 出現(xiàn)上述問題的原因分析

現(xiàn)今國內(nèi)各臨床機構(gòu)越來越重視臨床科研，科研水平較之前也有很大提高，但通過對倫理審查中發(fā)現(xiàn)的存在于方案中的高頻問題進行分析可以看出，從試驗的方案設(shè)計到倫理考量仍然存在諸多問題。究其原因，筆者認為有以下幾個方面：

一是研究人員倫理意識淡薄，倫理觀念不足。臨床上“重科學(xué)價值，輕倫理考量”的現(xiàn)象比較普遍，大部分研究者在臨床研究中缺乏基本的倫理規(guī)范意識，在研究過程中幾乎沒有倫理層面的思考，對研究過程、研究方式、研究成果可能存在或誘發(fā)的倫理問題也未做充分的分析與預(yù)測[8]，甚至很多研究者到倫理委員會咨詢時都聲稱自己的項目“不涉及倫理問題”。要改變此現(xiàn)象，筆者認為可以從加強頂層設(shè)計，出臺政策法規(guī)，加大執(zhí)行力度，強化倫理培訓(xùn)，加強倫理宣傳等方面著手，全面提升醫(yī)務(wù)人員的倫理意識。

二是臨床試驗方案設(shè)計能力不足。方案是臨床試驗的靈魂[9]，好的方案是保證試驗成功的前提，也能更有效地保護受試者。若方案缺乏科學(xué)性、可行性的考量，試驗結(jié)果將會發(fā)生偏差，受試者權(quán)益也無法得到保證。積極開展規(guī)范的創(chuàng)新性臨床研究是我國醫(yī)療技術(shù)與世界接軌的重要手段，這要求我國必須具備一批優(yōu)秀的臨床科研人員，能夠真正設(shè)計、實施、主持高質(zhì)量的臨床試驗。

三是研究人員對方案制定的重視度不夠。臨床醫(yī)生本身醫(yī)療業(yè)務(wù)繁忙，又疲于科研和教學(xué)，用于書寫制定研究方案的時間少之又少。不少研究者認為倫理審查只是科研實施中一個微乎其微的環(huán)節(jié)，不愿在方案的制定上苦下功夫，有的研究者直接將項目申請書作為倫理審查方案提交倫理委員會審查。有的研究者在方案設(shè)計中遇到統(tǒng)計等專業(yè)性較強的難題時，不愿跨學(xué)科交流，在該環(huán)節(jié)敷衍了事，一筆帶過。臨床研究是多方合作的結(jié)果，臨床醫(yī)生應(yīng)與醫(yī)學(xué)統(tǒng)計人員、流行病學(xué)專家等進行反復(fù)溝通討論，最后才能得到科學(xué)的臨床研究方案。

臨床研究是醫(yī)學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)，而方案的制定又是研究實施的前提和保障。方案具備科學(xué)性，才可能產(chǎn)生科學(xué)的研究結(jié)果；方案符合倫理，研究結(jié)果才經(jīng)得起科學(xué)發(fā)展的檢驗。臨床研究人員應(yīng)在方案制定上多下功夫，在夯實科研基礎(chǔ)的同時，正確處理好科研與倫理的關(guān)系。