宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)高危因素的研究進展

郭云霄，王建東，孔為民

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100060

子宮頸癌是威脅女性健康的常見生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，子宮頸癌的癌前病變是指宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN），包括CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ。在美國，每年接受宮頸癌普查的人數(shù)可達5000萬例，通過CIN早期篩查及治療，美國近50年宮頸患者的病死率下降了近70%[1]。2014年世界衛(wèi)生組織（WHO）將原CIN的3級分類法更新為2級分類法，即宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），其中LSIL 包括CINⅠ，HSIL包括CINⅡ和CINⅢ[2]。2000年中國喬友林等[3]對宮頸癌高發(fā)區(qū)山西襄垣地區(qū)的1997例35～45歲的婦女進行了宮頸癌篩查，結(jié)果顯示該組人群中CINⅡ及以上占2.4%。武明輝等[4]抽樣調(diào)查了6347例北京地區(qū)女性常住人口，發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)CIN的發(fā)病率為6.0%，明顯高于美國等發(fā)達國家。研究表明，30%的CINⅡ和45%的CINⅢ可進展為宮頸癌[5]，只有對篩查出的CIN患者進行規(guī)范化治療，才能有效降低宮頸癌的發(fā)病率和病死率，實現(xiàn)篩查的最終目的。

目前，國內(nèi)外治療CIN的方法多參照2012年美國陰道鏡和宮頸病理協(xié)會（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）制定的指南，指南建議，對于組織學(xué)診斷為CINⅡ、CINⅢ且陰道鏡檢查充分的患者，均可采用病灶表面破壞和病灶切除的方式進行治療；對于復(fù)發(fā)的CINⅡ、CINⅢ或CINⅡ/Ⅲ的患者，推薦采用診斷性錐切術(shù)治療；對于組織學(xué)診斷為CINⅡ、CINⅢ且陰道鏡檢查不充分，以及宮頸管搔刮取術(shù)（endocervical curettage，ECC）后病理診斷為CINⅡ、CINⅢ和CIN分級不明的患者，不采用病灶表面破壞，推薦采用診斷性錐切術(shù)治療[6]。宮頸錐切術(shù)包括宮頸電環(huán)切除術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）和冷刀錐切術(shù)（cold knife conization，CKC）。目前，CINⅡ和CINⅢ患者接受宮頸錐切術(shù)后病灶殘留和復(fù)發(fā)的高危因素尚存在爭議。通常根據(jù)患者的年齡、生育要求和宮頸病變的嚴重程度、切緣情況以及隨訪條件等確定CIN治療的方式[7]。另外，宮頸錐切術(shù)后的病灶殘留情況也是在選擇后續(xù)治療方式時必須了解的信息之一。但是，CINⅡ和CINⅢ患者接受宮頸錐切術(shù)后的隨訪間隔尚未統(tǒng)一。因此，尋找CINⅡ和CINⅢ患者接受宮頸錐切術(shù)后病灶殘留和復(fù)發(fā)的高危因素，明確治療后的隨訪時間間隔，對CINⅡ和CINⅢ患者進行個體化治療及預(yù)后判斷具有非常重要的臨床意義。現(xiàn)綜述如下。

1 年齡

隨著年齡的增長，CIN的發(fā)病率升高，26～45歲是CIN患者感染高危型人乳頭瘤病毒（high risk human papilloma virus，HR-HPV）的高峰期，這可能與性活躍狀態(tài)有關(guān)。進入絕經(jīng)期后，隨著激素水平的下降，宮頸逐漸萎縮，導(dǎo)致移行帶內(nèi)移，病變隨之移入宮頸管內(nèi)，病灶較隱匿，常呈多灶性分布。絕經(jīng)后患者具有以下特點：①術(shù)后隨訪依從性差；②宮頸暴露困難，影響觀察及活檢取材；③既往未參加正規(guī)的宮頸癌篩查，初次就診時已患病較長時間，CIN向?qū)m頸管內(nèi)生長的可能性大。這些特點均可能是絕經(jīng)后CIN患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。同時，老年CIN患者的免疫功能降低，可能導(dǎo)致術(shù)后人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染或再次感染。但是CIN患者的年齡與宮頸錐切術(shù)后病灶殘留的相關(guān)性尚存在爭議。韓英等[8]對449例CINⅢ患者宮頸錐切術(shù)后隨訪1年，結(jié)果顯示年齡≤50歲組患者的術(shù)后持續(xù)病變率為7.4%，年齡>50歲組患者的術(shù)后持續(xù)病變率為31.7%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），提示患者的年齡和CIN患者術(shù)后病灶殘留有關(guān)。但也有研究顯示患者的年齡與宮頸錐切術(shù)后病灶殘留無關(guān)。鄭鵬濤等[9]的研究分析了122例HSIL及宮頸微小浸潤癌患者宮頸錐切術(shù)后病灶殘留的危險因素，單因素分析結(jié)果顯示，年齡≤50歲的患者（n=88）和年齡＞50歲的患者（n=34）術(shù)后病灶殘留情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.458），提示年齡與宮頸錐切術(shù)后病灶殘留無關(guān)。

2 CIN的病理分級

CIN病理分級的升高伴隨病灶跳躍性、多中心生長等生物學(xué)特性的顯現(xiàn)，病變浸潤深度增加，術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)的風(fēng)險也隨之增加[10]。Katki等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，CINⅢ患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為16%，而CINⅡ患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率僅為5%。隨著CIN病理分級的升高，病變所累及的象限也逐漸增多，這可能是術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)的高危因素。Güdücü等[12]發(fā)現(xiàn)病變累及范圍＜33%的患者CIN病理分級大部分為CINⅠ和CINⅡ，病變累及范圍為33%～66%的患者CIN病理分級大部分為CINⅡ和CINⅢ，病變累及范圍>66%的患者CIN病理分級大部分為CINⅢ，且隨著病灶面積的增大，病灶殘留的發(fā)生率及復(fù)發(fā)率升高。但對此觀點亦有少部分學(xué)者持反對意見。國內(nèi)學(xué)者姜偉麗[13]發(fā)現(xiàn)病理分級為CINⅢ的患者（n=615）和病理分級為CINⅢ以上的患者（n=85）的術(shù)后復(fù)發(fā)情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.892）。

3 HR-HPV的載量及分型

HR-HPV檢測是宮頸病變篩查的重要內(nèi)容，其對宮頸錐切術(shù)后病灶殘留的預(yù)測價值備受關(guān)注。研究顯示，HR-HPV持續(xù)感染是宮頸癌前病變和宮頸癌的主要原因，且宮頸癌前病變程度與HR-HPV的載量呈正相關(guān)[14]。目前，HR-HPV檢測多用于宮頸癌篩查、宮頸細胞學(xué)及組織學(xué)異常的處理分流，以及宮頸病變治療后的隨訪。HR-HPV是否為宮頸錐切術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)的高危因素，需從HRHPV的載量及分型兩個方面進行敘述。

3.1 HR-HPV的載量

目前臨床上對宮頸癌前病變與HR-HPV載量之間的關(guān)系存在較大爭議。部分學(xué)者認為，隨著HRHPV載量的增加，宮頸癌前病變隨之進展，術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)的風(fēng)險也隨之增加[10]。李英和王金桃[15]對3060例HR-HPV載量檢測結(jié)果為陽性的患者進一步行液基薄層細胞學(xué)檢查（thinprep cytologic test，TCT）及陰道鏡多點活檢，結(jié)果顯示，在年齡、TCT等級相同的情況下，HR-HPV載量每增加100個單位，患宮頸癌的風(fēng)險會增加1.001倍。A lonso等[16]的研究顯示，CINⅡ～Ⅲ患者LEEP術(shù)前HR-HPV載量＞1000 RLU與LEEP術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)相關(guān)，認為術(shù)前HR-HPV載量是宮頸錐切術(shù)后病灶復(fù)發(fā)的高危因素。Song等[17]的研究顯示，宮頸錐切術(shù)前HRHPV載量＞500 RLU/PC的CINⅡ～Ⅲ患者術(shù)后HRHPV持續(xù)感染的發(fā)生率為43.8%，而術(shù)前HR-HPV載量≤500 RLU/PC的患者術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染的發(fā)生率僅為9.8%，提示HR-HPV載量是HR-HPV持續(xù)感染的獨立危險因素。亦有學(xué)者認為宮頸癌前病變的進展與HR-HPV載量無關(guān)[18]。

3.2 HR-HPV的分型

HR-HPV持續(xù)感染是誘發(fā)CIN進展為宮頸癌的高危因素。常見的HR-HPV包括人乳頭瘤病毒16（human papilloma virus 16，HPV16）、HPV18、HPV31、HPV33和 HPV58等 13個亞型，其中HPV16、HPV18是與宮頸病變進展關(guān)系最密切的兩種亞型[19]。Kang等[20]發(fā)現(xiàn)，在672例接受宮頸錐切術(shù)的CIN患者中，大部分復(fù)發(fā)患者存在HR-HPV單一亞型感染，其中以HPV16、HPV18最高，而37例術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中僅有2例存在HR-HPV多重感染（HPV16、HPV58感染1例，HPV18、HPV58感染1例），考慮HR-HPV單一亞型持續(xù)感染與術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，但HR-HPV多重感染與術(shù)后復(fù)發(fā)無關(guān)。黃珊珊和徐鳳娟[21]回顧性分析了373例行LEEP治療的HSIL患者的臨床資料，結(jié)果顯示，術(shù)后6個月高危、非高危HPV感染患者術(shù)后24個月的復(fù)發(fā)率分別為17.0%（8/47）及4.9%（16/326），其中HPV16、HPV18持續(xù)感染患者的復(fù)發(fā)率最高。Mo等[22]也認為HRHPV持續(xù)感染是CIN患者宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。該研究對158例合并HR-HPV感染的CIN患者進行LEEP術(shù)后18個月隨訪，隨訪結(jié)果顯示，25例復(fù)發(fā)患者中22例術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染，僅有3例為HR-HPV陰性。而Wu等[23]的研究結(jié)果顯示，HR-HPV單一亞型感染的患者術(shù)后病灶殘留的發(fā)生率為23.6%，HR-HPV多重感染的患者術(shù)后病灶殘留的發(fā)生率為43.1%，考慮HR-HPV多重感染是CIN患者宮頸錐切術(shù)后病灶殘留的危險因素。袁靜等[24]關(guān)于宮頸錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染對復(fù)發(fā)的影響研究發(fā)現(xiàn)，隨著LEEP術(shù)后時間的延長，HR-HPV持續(xù)感染患者的HR-HPV消退率升高，150例患者LEEP術(shù)后定期成功隨訪145例（失訪5例），145例患者術(shù)后 3、6、12、18、24個月的 HRHPV陽性率分別為24.8%、22.8%、13.1%、7.6%、5.5%；術(shù)后HR-HPV持續(xù)感染患者術(shù)后3、6、12、18、24個月的CIN復(fù)發(fā)率為0、8.6%、20.0%、30.0%、50.0%。這些研究表明HR-HPV持續(xù)感染與LEEP術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)密切相關(guān)，考慮HR-HPV消退需要較長時間，因此術(shù)后短時間內(nèi)復(fù)查意義不大，建議術(shù)后6個月開始復(fù)查HR-HPV的感染情況。

4 產(chǎn)次

目前產(chǎn)次對宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)的影響也存在一定的爭議。蔡明翠和張榮[25]發(fā)現(xiàn)，患者產(chǎn)次與術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)，產(chǎn)次≥2次與CIN術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)相關(guān)。產(chǎn)次越多，復(fù)發(fā)率越高，可能與多產(chǎn)導(dǎo)致宮頸損傷、局部免疫狀態(tài)下降有關(guān)。但鄭鵬濤等[9]的研究顯示，122例接受了宮頸錐切術(shù)的HSIL患者中，產(chǎn)次＞2次的患者26例，其中10例術(shù)后病灶殘留；產(chǎn)次≤2次的患者96例，其中27例術(shù)后病灶殘留；產(chǎn)次＞2次的患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險高于產(chǎn)次≤2次的患者，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.035，P=0.309）。

5 宮頸錐切術(shù)的方式

宮頸錐切術(shù)包括CKC及LEEP。與LEEP相比，CKC因其療效滿意且復(fù)發(fā)率低被廣泛應(yīng)用于臨床。藍潔珍和華海紅[26]對行CKC的HSIL患者（CKC組，n=41）和行LEEP的HSIL患者（LEEP組，n=41）術(shù)后隨訪半年，結(jié)果顯示，CKC組無術(shù)后復(fù)發(fā)病例，LEEP組有5例復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。李俠等[27]將120例HSIL患者隨機分為LEEP組（n=60）和CKC組（n=60），術(shù)后隨訪兩年，隨訪結(jié)果顯示，LEEP組患者術(shù)后12、18、24個月的復(fù)發(fā)率均高于CKC組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這可能與CKC的治療范圍相對較大且對病灶組織的切除比較充分有關(guān)，而LEEP的治療范圍較小、深度較淺，對病灶組織的切除相對于CKC不夠徹底。但施穎意和陸佳紅[28]研究顯示，行LEEP治療（LEEP組，n=75）和行CKC治療（CKC組，n=58）的CIN患者術(shù)后病理一致性、浸潤癌、切緣陽性及術(shù)后復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

6 術(shù)后病理切緣

一般認為，術(shù)后切緣陽性與病灶殘留密切相關(guān)，但切緣陽性并不完全意味著病灶殘留。Lubrano等[29]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，60%～80%切緣陽性的HSIL患者在隨訪中病灶消退，考慮與切緣病變細胞在陰道酸性環(huán)境中被傷口愈合時快速更新的細胞替換及術(shù)中頻繁電凝止血殘留病灶細胞被破壞等因素有關(guān)。

蔡明翠和張榮[25]認為切緣陽性是宮頸錐切術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)的重要獨立危險因素。該研究納入的104例患者中，術(shù)后切緣陽性患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為38.46%，術(shù)后切緣陰性患者的復(fù)發(fā)率僅為10.26%，切緣陽性患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于切緣陰性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.839，P=0.001）。胡玉林和李文娟[30]對286例宮頸錐切術(shù)后HSIL患者隨訪2年，隨訪結(jié)果顯示，切緣陽性患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為41.67%；累及腺體陽性患者的復(fù)發(fā)率為48.57%。究其原因可能是HSIL病變范圍較大或病變嚴重不易被完全切除。切緣陽性或累及腺體陽性時，仍有病灶殘留于子宮頸，進而發(fā)生宮頸錐切術(shù)后復(fù)發(fā)。

綜上所述，目前關(guān)于HSIL患者宮頸錐切術(shù)后病灶殘留或復(fù)發(fā)的高危因素研究多是小樣本回顧性研究，缺乏大樣本多中心前瞻性研究，而且研究多集中在宮頸錐切術(shù)后病灶殘留處理及預(yù)防復(fù)發(fā)方面。為提高HSIL的治療效果，減少宮頸錐切術(shù)后病灶殘留及復(fù)發(fā)，減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)和心理壓力，應(yīng)進行較大樣本的前瞻性研究。探討可以在HSIL患者宮頸錐切術(shù)前能夠預(yù)測病灶殘留及復(fù)發(fā)的方法，明確治療后的隨訪間隔，對HSIL患者個體化治療和隨訪，以及在保證臨床治療效果的同時兼顧患者的生活質(zhì)量，具有非常深遠的臨床意義。