四肢骨肉瘤的治療進(jìn)展

劉曉凱，周志慧，王楠，劉嘉興，白家俊

1朝陽市中心醫(yī)院骨外科，遼寧 朝陽122300

2錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨外科，遼寧 錦州121001

骨肉瘤也稱成骨肉瘤，是一種較為常見的骨惡性腫瘤，從間質(zhì)細(xì)胞系發(fā)展而來，惡性程度較高，多發(fā)生于20歲以下的青少年，主要表現(xiàn)為腫瘤部位疼痛（由惡性腫瘤組織浸蝕和溶解骨皮質(zhì)所致）、腫脹或腫塊、全身狀況較差等。四肢長骨干骺端是骨肉瘤的主要發(fā)病部位，嚴(yán)重影響了患者的日常行動。目前，四肢骨肉瘤的治療主要以綜合治療為主，包括手術(shù)、化療和靶向治療等。近年來，隨著對四肢骨肉瘤治療方面研究的不斷深入和醫(yī)療診斷技術(shù)的不斷更新，臨床上對四肢骨肉瘤的治療方式也發(fā)生了變化，因此，本文綜述了關(guān)于四肢骨肉瘤的治療方案及效果，旨在為四肢骨肉瘤的治療提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 染色體異常和抑癌基因異常

有研究顯示，部分染色體遺傳綜合征與骨肉瘤的發(fā)生有關(guān)，諸如布盧姆綜合征、沃納綜合征等[1]。有研究證實，1號染色體增添，同源染色體6p21、8q24、12q14擴(kuò)增及9、10、13、17號染色體、同源染色體10q21.1雜合子丟失均與骨肉瘤的發(fā)生有關(guān)，其中，以同源染色體突變最為常見[2]。

正常人體內(nèi)存在多種抑癌基因，可以避免正常細(xì)胞惡變?yōu)槟[瘤細(xì)胞，其中，以腫瘤抑制基因p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）基因最為重要，p53基因可激活促凋亡基因BAX和p21基因，發(fā)揮抑制腫瘤的作用；一旦p53異常，可能會導(dǎo)致體細(xì)胞分裂失控，失去保護(hù)正常細(xì)胞的功能。據(jù)調(diào)查，部分骨肉瘤存在p53基因突變，尤其在惡性程度高[惡性腫瘤壞死率分級：1級，惡性腫瘤壞死率＜50%；2級，惡性腫瘤壞死率為50%～90%；3級，惡性腫瘤壞死率為91%～99%；4級，惡性腫瘤壞死

1.2 AP- 1、TGF- β或其他因子的參與

活化蛋白-1（activator protein-1，AP-1）主要由FOS蛋白（原癌基因c-Fos編碼產(chǎn)物）和JUN蛋白（原癌基因c-Jun編碼產(chǎn)物）組成，可調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的增殖、分化和代謝，c-Fos的表達(dá)情況與骨肉瘤的臨床分期有關(guān)，表明AP-1與骨肉瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[7]。轉(zhuǎn)化 生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）對細(xì)胞的生長代謝（分化、增殖、凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)生成等）具有重要的影響，其在惡性骨肉瘤中的表達(dá)水平較高[8]。此外，胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）等也參與骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展。

1.3 WWOX和miRNA的參與

率為100%。其中，1級、2級為惡性程度低，3級、4級為惡性程度高]的骨肉瘤中更為普及[3]。Hu等[4]研究發(fā)現(xiàn)，p53基因在惡性程度低的骨肉瘤中高表達(dá)，表明p53基因可抑制骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，延長骨肉瘤患者的生存時間，提高其生存率。另外，Rb基因可結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子E2F，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，是控制細(xì)胞周期的關(guān)鍵基因[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，Rb基因突變或丟失可使骨肉瘤細(xì)胞異常增殖，促進(jìn)骨肉瘤的發(fā)生[6]。

含有WW結(jié)構(gòu)域的氧化還原酶（W W domaincontaining oxidoreductase，WWOX）是多種蛋白[如膜細(xì)胞骨架連接蛋白——ezrin蛋白、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）]的配偶體，可調(diào)節(jié)骨祖母細(xì)胞的增殖、分化和成熟，參與骨肉瘤的發(fā)生與發(fā)展。微小RNA（microRNA，miRNA）是一類含有18～25個核苷酸的小分子非編碼RNA，通過堿基互補配對的方式識別并介導(dǎo)靶mRNA，指導(dǎo)沉默復(fù)合體降解或抑制靶mRNA的翻譯。miRNA與細(xì)胞的侵襲、遷移、凋亡以及患者的腫瘤耐藥性均有關(guān)。

1.4 骨生長過快

骨肉瘤多發(fā)生于骨骼生長發(fā)育的旺盛時期，這可能也是四肢骨肉瘤多發(fā)生于20歲以下人群的原因[9]。此時期骨骼快速生長，極易將骨肉瘤導(dǎo)致的疼痛誤以為是正常的生長痛，而骨肉瘤的疼痛特點與生長痛不同，骨肉瘤的骨疼痛多見于關(guān)節(jié)外，部位固定；疼痛初始較輕，隨著疾病的發(fā)展，疼痛越來越重，呈進(jìn)行性加重；疼痛多發(fā)生于夜間，且夜間更為嚴(yán)重，休息無法使癥狀緩解，隨著疼痛的加重，局部會逐步出現(xiàn)腫塊，且疼痛部位的皮膚溫度高于對側(cè)肢體。有研究發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤好發(fā)于膝關(guān)節(jié)周圍，這可能是由于股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端的骨骺生長過快[10]。

2 診斷

臨床上主要應(yīng)用X線、計算機(jī)體層攝影（computerized tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像學(xué)檢查手段對四肢骨肉瘤進(jìn)行診斷，確診則需以活檢（穿刺活檢或切開活檢）結(jié)果為準(zhǔn)。

3 治療

四肢骨肉瘤的治療主要以手術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)化療為主。近年來，隨著對惡性腫瘤的深入研究，逐漸出現(xiàn)了基因治療、分子靶向治療等治療手段。目前，在中國，關(guān)于四肢骨肉瘤的治療尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)知，因此，為四肢骨肉瘤患者提供一種較為有效的治療方案仍需進(jìn)一步研究。

3.1 手術(shù)治療

手術(shù)是治療四肢骨肉瘤患者的首選方法。劉雪峰等[11]根據(jù)手術(shù)方案的不同將68例四肢骨肉瘤患者分為截肢組、瘤骨骨殼滅活再植術(shù)組、大段異體骨關(guān)節(jié)移植組及瘤段切除＋人工假體置換術(shù)組，觀察并比較4組患者的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、肺轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)期生存率，結(jié)果顯示，截肢組患者的局部復(fù)發(fā)率最低（P＜0.05），但4組患者的肺轉(zhuǎn)移率和遠(yuǎn)期生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但截肢術(shù)是一種致殘性手術(shù)，多數(shù)患者無法接受，而其余3種手術(shù)方案則可保存肢體功能，患者較容易接受，因此，在進(jìn)行治療的過程中，需結(jié)合四肢骨肉瘤患者的個體情況選擇最佳的手術(shù)方案。但是，該研究并未對保肢手術(shù)與截肢手術(shù)對患者術(shù)后肢體功能的影響進(jìn)行探討。盧煒和向陽[12]納入40例ⅡB期四肢骨肉瘤患者，采用保肢手術(shù)（觀察組）與截肢手術(shù)（對照組）進(jìn)行治療，比較兩組患者的5年生存率和治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者的5年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組患者的術(shù)后功能評分高于對照組（P＜0.05），

3.2 輔助化療

術(shù)后輔助化療是四肢骨肉瘤患者預(yù)后的一個獨立危險因素[14]。因此，化療方案的選擇較為重要。高強和李曉峰[15]將132例四肢骨肉瘤分為對照組（采用保肢手術(shù)+術(shù)后輔助化療方案進(jìn)行治療）和觀察組（采用新輔助化療+保肢手術(shù)+術(shù)后輔助化療方案），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療期間，兩組患者的不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、血小板減少、白細(xì)胞下降、肝功能不全、末梢神經(jīng)毒性、腎功能不全）發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組患者的肢體功能評分高于對照組患者，平均生存時間長于對照組患者（P＜0.05），表明新輔助化療+保肢手術(shù)+術(shù)后輔助化療方案治療四肢骨肉瘤能夠有效地改善患者的肢體功能，延長患者的術(shù)后生存時間，且不會增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。黃繼文等[16]將68例非轉(zhuǎn)移性四肢骨肉瘤患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，術(shù)前僅觀察組患者行含吡柔比星動脈灌注化療，兩組患者均應(yīng)用保肢手術(shù)-術(shù)后靜脈滴注化療的治療方案，結(jié)果顯示，觀察組患者的治療有效率（91.18%）高于對照組患者（70.59%），術(shù)后肢體功能評定優(yōu)良率（76.47%）高于對照組患者（52.94%），Enneking評分、第2年生存率均高于對照組患者，局部復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率低于對照組患者，但兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率、平均生存時間和第1年生存率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后，兩組患者的CD4+、CD4+/CD8+水平均升高，CD8+水平下降，且觀察組改善程度更為明顯。這一結(jié)果提示新輔助化療可明顯改善四肢骨肉瘤患者的免疫功能。譚平先等[17]選取311例四肢骨肉瘤患者進(jìn)行單中心預(yù)后分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，獲得規(guī)范化療患者的5年生存率為57.4%，未獲得規(guī)范化療的5年生存率為36.3%；有肺轉(zhuǎn)移和無肺轉(zhuǎn)移患者的5年生存率分別為16.8%、50.7%；ⅡB期、Ⅲ期四肢骨肉瘤患者的5年生存率分別為44.6%、33.1%；采取保肢手術(shù)和截肢手術(shù)治療的患者的5年生存率分別為56.6%、31.8%。從這一結(jié)果可以看出，及早、有效的規(guī)范化療可改善四肢骨肉瘤患者的預(yù)后情況。

3.3 靶向治療

提示保肢手術(shù)的治療效果良好，更易得到四肢骨肉瘤患者的認(rèn)可。有研究發(fā)現(xiàn)，單純手術(shù)切除治療后，骨肉瘤患者的生存率較低（＜20%），因此，需在術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用化療等方法以提高四肢骨肉瘤患者的生存率[13]。

目前，四肢骨肉瘤的靶向治療主要包括器官靶向治療、磁性靶向治療、抗體靶向治療、多重靶向藥物治療等[18]。器官靶向治療中，目前已確認(rèn)的且最為常用的骨靶向載體主要有四環(huán)素類和雙膦酸類；磁性靶向藥物治療屬于物理化學(xué)靶向和主動靶向；抗體靶向即采用單抗靶向藥物進(jìn)行治療，屬于分子靶向，而多重靶向藥物則是將上述各種靶向藥物結(jié)合，從而達(dá)到增加治療效果、減輕不良反應(yīng)的作用。上述靶向藥物的作用機(jī)制仍需進(jìn)行深入的探討。

3.4 微波滅活和射頻消融術(shù)

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的學(xué)者逐漸致力于研究如何在滅殺惡性腫瘤細(xì)胞的同時，最大限度地保留正常組織，使患者的關(guān)節(jié)功能能夠得到最好的恢復(fù)。射頻消融術(shù)是一種熱射頻消融凝固療法，在進(jìn)行手術(shù)的過程中，可均勻地對軟組織進(jìn)行電離輻射，使瘤體均勻受熱，而“安全區(qū)域”（球形凝固性壞死區(qū)及熱療區(qū)之外）及外周正常組織則可保證結(jié)構(gòu)的完整性而不受輻射的影響，是一種新興的惡性腫瘤治療方法。微波滅活保肢技術(shù)治療四肢原發(fā)性骨惡性腫瘤具有其特有的物理學(xué)特性——具有極好的穿透性，可使惡性腫瘤中心與“安全區(qū)域”邊界的溫度分別維持在108℃、65℃，其高溫?zé)崮苁辜?xì)胞內(nèi)水分蒸發(fā)、干燥、固縮脫落以至無菌性壞死，達(dá)到殺滅惡性腫瘤細(xì)胞的目的。

3.5 治療進(jìn)展

既往均是采用術(shù)前新輔助化療+腫瘤手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療的方法治療四肢骨肉瘤，但并不是聯(lián)合治療對所有的四肢骨肉瘤患者均會產(chǎn)生良好的治療效果。規(guī)范的治療方案能夠使多數(shù)的骨肉瘤患者達(dá)到較為滿意的治療效果，但不規(guī)范的治療方案則可能會造成嚴(yán)重的不良后果，例如：①術(shù)前化療時，部分四肢骨肉瘤患者對藥物不敏感，不得不換用其他二線治療藥物；②部分四肢骨肉瘤患者的初始治療效果是滿意的，但是，隨著化療藥物的使用或者病情的反復(fù)而出現(xiàn)耐藥的現(xiàn)象，這些情況均會給臨床治療帶來了一定的困難。因此，中國醫(yī)師協(xié)會骨科醫(yī)師分會骨腫瘤專業(yè)委員會依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的方法制定了《骨肉瘤臨床循證診療指南》[19]，該指南主要包括診斷流程、化療、不同部位的手術(shù)方式和挽救性治療等臨床問題進(jìn)行總結(jié)，旨在為骨腫瘤醫(yī)師的臨床診療提供最佳的、有效的參考意見，以期使患者獲得最佳的治療效果。

4 小結(jié)與展望

骨肉瘤是一種多發(fā)生于四肢長骨的惡性腫瘤，發(fā)病原因尚不明確，臨床上主要表現(xiàn)為患肢疼痛、腫脹，該類患者早期即可能發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后較差。目前，臨床上關(guān)于四肢骨肉瘤的治療方法主要包括手術(shù)治療、化療、靶向治療、微波滅活治療、射頻消融術(shù)等，為四肢骨肉瘤的治療提供了參考。本文就四肢骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了探討，認(rèn)為四肢骨肉瘤與染色體異常、抑癌基因異常、AP-1、TGF-β和骨生長過快均有一定的關(guān)系，其中，骨生長過快產(chǎn)生的疼痛與四肢骨肉瘤造成的疼痛難以區(qū)分，因此對于出現(xiàn)疼痛的20歲以下人群，應(yīng)尤為注意區(qū)分是否為骨肉瘤。手術(shù)、化療、靶向治療、微波滅活及射頻消融術(shù)是治療四肢骨肉瘤的主要方法，手術(shù)雖然為首選方法，但會給患者造成手術(shù)創(chuàng)傷，而射頻消融術(shù)及微波滅活治療的開展可減少手術(shù)對患者的損傷，保證患者肢體功能的恢復(fù)，且患者的舒適度較高，極易被患者所接受，因此在進(jìn)行治療時可采用靶向治療或化療聯(lián)合射頻消融及微波滅活技術(shù)的綜合方案，以提高治療效果。