食管癌表皮生長因子受體信號通路相關(guān)靶向治療的臨床研究進展△

任偉，劉寶瑞

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心，南京大學(xué)臨床腫瘤研究所，南京210008

食管癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率分別居第8位和第6位[1]。2015年發(fā)布的中國癌癥統(tǒng)計資料顯示，中國食管癌的發(fā)病和病死人數(shù)均約占全世界的50%，在中國，惡性腫瘤發(fā)病率居第3位，病死率居第4位，且中國食管癌的病因、流行病學(xué)、病理類型、發(fā)病部位均與西方國家存在顯著差異[2-3]。根治性手術(shù)是近幾十年食管癌的主要治療模式，但因單純手術(shù)切除后存在較高的局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率，故總體預(yù)后不佳，5年生存率為30%左右[4-6]。近年來，隨著CROSS和NEOCRTEC 5010等臨床試驗及一系列薈萃分析的發(fā)布[7-9]，對于可手術(shù)切除的食管癌，新輔助放化療序貫手術(shù)治療已成為新的推薦標(biāo)準(zhǔn)。對于局部晚期不能手術(shù)的食管癌，美國腫瘤放射治療組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）85-01和94-05兩項臨床試驗證實50 Gy的同步放化療仍是推薦標(biāo)準(zhǔn)，療效遠優(yōu)于單純放療或單純化療，但即使是標(biāo)準(zhǔn)同步放化療后局部復(fù)發(fā)率仍達45%，遠處轉(zhuǎn)移率為25%，5年生存率僅為26%[10-11]。而晚期轉(zhuǎn)移性食管癌預(yù)后極差。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、鉑類或紫杉烷類組成的雙藥聯(lián)合化療是局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的主要治療方案，近期有效率為30%～40%，三藥聯(lián)合化療方案雖可進一步提高療效，但不良反應(yīng)亦明顯增加，體力狀態(tài)普遍較差的晚期食管癌患者常難以耐受，因此臨床迫切需要開發(fā)新的耐受性好且有效率高的治療藥物[4-5,12-14]。

近年來，隨著對惡性腫瘤發(fā)病分子機制的認識不斷深入，以及各類型信號通路相關(guān)靶點及免疫治療藥物的不斷問世，腫瘤的治療選擇越來越多元化。在食管癌治療領(lǐng)域，也有越來越多的臨床試驗，去嘗試和驗證靶點藥物單藥或聯(lián)合放化療在食管癌治療中的作用。根據(jù)食管癌目前已涉及的靶點或免疫治療藥物作用的信號通路不同，可將食管癌靶向治療分為如下五個主要類型：①抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路治療；②抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路治療；③抗肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR，也稱c-MET）通路治療；④抗程序性死亡受體1（pro-grammed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）通路免疫治療；⑤其他靶向治療如雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycinm，MTOR）抑制劑等[15]。本文將對食管癌EGFR信號通路相關(guān)的靶向治療進展進行綜述。

1 EGFR信號通路

EGFR家族由4個成員組成，包括人表皮生長因子受體1（human epidermal growth factor receptor 1，HER1）/EGFR、HER2、HER3和 HER4。 其 中HER1/EGFR是一種170 kD的糖蛋白，由胞外配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)3個主要部分構(gòu)成[16]。EGFR的配體廣泛而并非單一，包括表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α、雙調(diào)蛋白、肝素結(jié)合型表皮生長因子、上皮調(diào)節(jié)蛋白和β細胞素等，均可通過與EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，引發(fā)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化，從而激活EGFR。EGFR的激活可觸發(fā)一系列細胞內(nèi)信號通路，如Ras/Raf/MAPK和蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱 AKT）/MTOR通路等，這些信號通路在腫瘤細胞的增殖、凋亡、血管生成和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用[12,15,17-20]。

EGFR在多種細胞表面不表達或僅有低表達，如上皮細胞、膠質(zhì)細胞、成纖維細胞和角質(zhì)形成細胞[21]；而EGFR在食管腺癌或鱗狀細胞癌中則普遍高表達。文獻報道EGFR在遠端食管和食管胃結(jié)合部腺癌中表達率為30%～60%[22-23]，在食管鱗狀細胞癌中表達率為40%～80%，且EGFR高表達與食管癌細胞的增殖、浸潤及預(yù)后不良密切相關(guān)[24-26]。另據(jù)報道，EGFR基因擴增在食管癌中較為少見，比例＜5%[20]；而食管癌EGFR基因突變亦罕見，占9.2%左右，其中在肺癌中常見的EGFR突變類型在食管癌中僅占2.6%左右[27]。近年來，大量研究報道了食管癌EGFR表達與放化療療效呈負相關(guān)，且與食管癌放化療耐受的產(chǎn)生密切相關(guān)[24-26]。因此，嘗試單用EGFR信號通路阻斷劑或聯(lián)合放化療以期提高抗腫瘤效果，成為近年來食管癌研究領(lǐng)域的熱點方向之一。通常臨床常用的EGFR信號通路靶向藥物由兩大類組成：①靶向EGFR胞外域的單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAbs）如西妥昔單抗（Cetuximab）、帕尼單抗（Panitumumab）、馬妥珠單抗（Matuzumab）和尼妥珠單抗（Nimotuzumab）等；②靶向EGFR胞內(nèi)的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）和?？颂婺幔↖cotinib）。

2 抗EGFR單克隆抗體（Anti-EGFRmAbs）

2.1 西妥昔單抗

2.1.1 西妥昔單抗聯(lián)合化療 西妥昔單抗是一種人鼠嵌合免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）型EGFR mAbs，通過與EGFR的胞外域結(jié)合從而阻斷配體的結(jié)合，可刺激EGFR內(nèi)吞作用，減少細胞增殖，同時可發(fā)揮抗血管生成的作用。由于西妥昔單抗單藥的抗腫瘤活性以及食管癌、胃癌均存在EGFR高表達，所以許多臨床研究旨在探索西妥昔單抗聯(lián)合各種化療方案治療食管癌或食管胃結(jié)合部癌的療效。EXPAND是一項評價卡培他濱+順鉑聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗一線治療進展期胃癌或食管胃結(jié)合部腺癌的Ⅲ期多中心隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT），入組904例患者，其中食管胃結(jié)合部癌占16%，化療聯(lián)合西妥昔單抗組和化療組中位無進展生存時間（median progression free survival，mPFS）分別為 4.4個月和5.6個月（P=0.32），中位總生存時間（median overall survival，mOS）分別為9.4個月和10.7個月（P=0.95），客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）亦無差異，兩組3、4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為83%和77%，該結(jié)果提示對于未選擇的進展期食管胃結(jié)合部癌在卡培他濱+順鉑化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗未能進一步提高療效[28]，需要進一步發(fā)掘生物標(biāo)志物指導(dǎo)獲益的優(yōu)勢人群。

2.1.2 西妥昔單抗聯(lián)合放化療 同期放化療是食管癌除手術(shù)以外的另外一種潛在治愈性手段[10-11]。為了評估EGFR拮抗劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)同期放化療是否提高療效而發(fā)起的SCOPE1試驗，是一項比較5-FU及順鉑為基礎(chǔ)的同期放化療聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗治療食管癌療效的Ⅱ/Ⅲ期多中心RCT，共入組258例患者，其中鱗狀細胞癌占72.9%，腺癌占25.2%，同期放化療+西妥昔單抗組和同期放化療組患者2年生存率分別為41.3%和56.0%（P=0.180），mOS分別為22.1個月和25.4個月（P=0.035），兩組3、4級非血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為79%和63%（P=0.004），可見標(biāo)準(zhǔn)同期放化療聯(lián)合西妥昔單抗治療后，mOS縮短，不良反應(yīng)增加，故不推薦食管癌采用同期放化療聯(lián)合西妥昔單抗治療[29]。另一項Ⅲ期多中心RCT RTOG 0436則比較了紫杉醇聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)的同期放化療聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗治療食管癌的療效，入組328例可評估患者，其中鱗狀細胞癌占38.1%，腺癌占61.9%，同期放化療+西妥昔單抗組和同期放化療組患者的臨床完全緩解率和3年OS均無差異。以上兩項研究結(jié)果均為陰性，提示對于未選擇的食管癌患者，西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)同期放化療方案并不能進一步提高療效，其中聯(lián)合治療帶來的不良反應(yīng)增加可能會稀釋療效是需要考慮的因素，應(yīng)積極探尋療效相關(guān)生物標(biāo)志物來篩選可能獲益的人群[30]。中國食管癌中鱗狀細胞癌占90%以上，上述研究納入的病理類型均混合了鱗狀細胞癌和腺癌，國內(nèi)學(xué)者發(fā)起的一項西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑同步放化療治療食管鱗狀細胞癌的多中心Ⅱ期單臂研究，提示西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)放化療可以提高局部晚期食管鱗狀細胞癌的療效，不良反應(yīng)可耐受，但仍需Ⅲ期RCT試驗進一步驗證[31]。

2.2 帕尼單抗

2.2.1 帕尼單抗聯(lián)合化療 帕尼單抗是一種全人源化的IgG2型EGFR mAbs，相比于西妥昔單抗，具有更高的EGFR結(jié)合力。多個臨床試驗已評估了帕尼單抗治療食管癌的療效。其中有代表性的REAL3是一項旨在評價表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱（EOC）方案聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗一線治療進展期食管癌或食管胃結(jié)合部腺癌的Ⅲ期多中心RCT，共納入553例患者，食管癌占39.2%，EOC+帕尼單抗組和EOC組患者的mOS分別為8.8個月和11.3個月（P=0.013），表明帕尼單抗聯(lián)合EOC治療進展期食管腺癌療效反而劣于單純化療，且會增加不良反應(yīng)[32]，故對于進展期食管癌，不推薦化療聯(lián)合帕尼單抗，仍需進一步尋找可指導(dǎo)優(yōu)勢人群的生物標(biāo)志物。

2.2.2 帕尼單抗聯(lián)合放化療CROSS研究確立了紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案同步放療的新輔助治療序貫手術(shù)治療作為可手術(shù)治療食管癌的推薦標(biāo)準(zhǔn)之一[7-8]。為了評估在此標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加入EGFR靶向治療是否進一步提高療效而發(fā)起的ACOSOG Z4051研究，是一項帕尼單抗聯(lián)合多西他賽+順鉑新輔助放化療序貫手術(shù)治療局部晚期可手術(shù)的遠端食管腺癌的單臂Ⅱ期研究，其中54例患者可評估療效，病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率為33.3%，與CROSS研究中29%的pCR率相似，mOS為19.4個月，3年生存率為38.6%，≥4級不良反應(yīng)發(fā)生率高達48.5%[8,33]。另一項Ⅱ期單臂研究PACT，納入90例可切除食管癌患者，采用帕尼單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案新輔助放化療序貫手術(shù)的聯(lián)合治療，pCR率僅為22%，低于CROSS的結(jié)果[8,34]。ACOSOG Z4051和PACT均表明對于非選擇食管癌患者，不推薦放化療聯(lián)合帕尼單抗治療，亦需要生物標(biāo)志物指示潛在獲益的優(yōu)勢人群。

2.3 馬妥珠單抗

馬妥珠單抗是另一種人源化的EGFR mAbs。Trarbach等[35]在馬妥珠單抗聯(lián)合兩藥化療（5-FU+順鉑）一線治療EGFR陽性的胃或食管胃腺癌的小樣本I期研究中，證實了馬妥珠單抗聯(lián)合化療療效和安全性均可接受。一項評估馬妥珠單抗聯(lián)合表柔比星+順鉑+卡培他濱（ECX）三藥化療一線治療EGFR陽性的進展期食管胃腺癌療效的I期單臂臨床研究，共入組21例患者，其中食管癌和食管胃結(jié)合部腺癌12例，ORR為65%，mOS為5.2個月，耐受性尚可[36]。接下來在此I期研究基礎(chǔ)上，進一步開展了Ⅱ期RCT，比較馬妥珠單抗聯(lián)合ECX組和ECX組患者的療效，共入組71例患者，兩組ORR分別為31%和58%（P=0.994），mPFS分別為4.8個月和7.1個月（P=0.678），mOS分別為9.4個月和12.2個月（P=0.945），3、4級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為77.1%和49.4%，提示馬妥珠單抗聯(lián)合ECX化療并未提高進展期食管胃腺癌的療效，反而增高了不良反應(yīng)發(fā)生率，故后續(xù)的Ⅲ期試驗未獲批開展[37]。

2.4 尼妥珠單抗

尼妥珠單抗亦是一種人源化的IgG1型EGFR mAbs，對皮膚等正常組織親和力弱，故皮疹等不良反應(yīng)輕微。Ma等[38]回顧性分析了66例食管鱗狀細胞癌患者的病歷資料，其中52例患者接受了尼妥珠單抗聯(lián)合放化療，14例患者接受了尼妥珠單抗聯(lián)合放療，全組mOS和mPFS分別為26.0個月和16.7個月，2年生存率、無進展生存率和局部控制（local control，LC）率分別為 54%、37%和 80%[38]。其他的報道亦類似，尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療食管鱗狀細胞癌的ORR為47.8%～52.4%，耐受性好[39-40]。一項局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌的療效分析表明，接受包含尼妥珠單抗治療的患者預(yù)后明顯優(yōu)于接受不包含尼妥珠單抗治療的患者，兩組mOS分別為11.9個月和6.5個月，1年、2年生存率分別為54.0%、21.9%和21.1%、0（HR=0.42，95%CI=0.24～0.74，P=0.004）[41]。Jia等[42]在前期尼妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑一線治療進展期食管鱗狀細胞癌的Ⅱ期研究基礎(chǔ)上[43]，進一步分析了EGFR表達水平與療效的相關(guān)性，結(jié)果提示EGFR高表達可能并不是預(yù)測尼妥珠單抗療效的一個理想生物標(biāo)志物。而另一項尼妥珠單抗聯(lián)合放化療或放療的療效研究則發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗累積劑量可作為預(yù)測療效的潛在生物標(biāo)志物，尼妥珠單抗累積劑量≥1200 mg組與＜1200 mg組患者的5年生存率分別為66.7%和31.5%（P=0.04），多因素分析顯示尼妥珠單抗累積劑量≥1200 mg是預(yù)后的獨立影響因素（P=0.039）[44]。以上回顧性或Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果，表明尼妥珠單抗聯(lián)合化療或放化療療效較好，且并未明顯地增加治療的不良反應(yīng)。目前全球僅有一項由國內(nèi)發(fā)起的同期放化療聯(lián)合或不聯(lián)合尼妥珠單抗治療局部晚期食管鱗狀細胞癌的多中心Ⅲ期RCT（NXCEL1311）仍在進行中，計劃入組200例患者。

3 TKI

EGFR TKI目前臨床上已發(fā)展到第三代，被批準(zhǔn)用于存在驅(qū)動基因突變的非小細胞肺癌的治療。其中第一代TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，在食管癌治療中亦有相關(guān)研究報道。

3.1 吉非替尼

Xu等[45]在20例無法耐受常規(guī)同期放化療的老年食管癌患者中，探索了放療聯(lián)合吉非替尼的療效，結(jié)果顯示ORR達到90%，mOS和mPFS分別為14.0個月和7.0個月，15例檢測EGFR的患者中有3例存在外顯子19-21突變，EGFR突變和無突變患者的mOS分別為17個月和10個月，前者顯示出高于后者的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.098）。吉非替尼治療食管癌最為重要的一項研究是COG試驗，該項目是一項吉非替尼對照安慰劑治療≥一線化療失敗后的進展期食管癌的Ⅲ期RCT，共納入449例患者，其中鱗狀細胞癌占23.6%，腺癌占75.9%，結(jié)果顯示吉非替尼和對照組的mOS分別為3.73個月和3.67個月（P=0.293），mPFS分別為1.57個月和1.17個月（P=0.020），mPFS提高了0.4個月，該結(jié)論提示對于未篩選的人群，吉非替尼二線及以上治療食管癌可輕微延長PFS，但并不能延長OS，故而需要進一步探索療效相關(guān)生物標(biāo)志物[46]。

Petty等[47]在COG的轉(zhuǎn)化研究TRANS-COG中，納入了COG研究中的340例患者，進一步檢測其EGFR基因擴增以及EGFR、KRAS、BRAF和PIK3CA基因突變情況，結(jié)果顯示292例進行EGFR熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測者中，20.2%的患者FISH為陽性，其中EGFR基因擴增占7.2%，生存分析發(fā)現(xiàn)EGFR基因擴增可以作為吉非替尼二線及以上治療食管癌療效的生物標(biāo)志物，因為在EGFR基因擴增患者中，吉非替尼治療食管癌的生存情況優(yōu)于安慰劑組，mOS分別為4.17個月和1.70個月（P=0.006），mPFS分別為1.87個月和0.97個月（P=0.021）；而在EGFR未擴增或者EGFR、KRAS、BRAF及PIK3CA基因突變患者中，吉非替尼組和安慰劑組患者的生存沒有差異。該研究的意義在于鑒別和篩選出了吉非替尼治療獲益的基因亞群為EGFR基因擴增的患者，從而實現(xiàn)了精準(zhǔn)治療的目的[48]。

3.2 厄洛替尼

厄洛替尼除了被批準(zhǔn)治療EGFR突變型非小細胞肺癌外，在胰腺癌和食管癌等不同類型的實體腫瘤中亦體現(xiàn)了一定的抗腫瘤活性。

3.2.1 單藥厄洛替尼 Ilson等[49]報道了一項厄洛替尼治療既往治療后進展的食管癌的Ⅱ期臨床研究，納入的30例食管癌中，57%為腺癌，43%為鱗狀細胞癌，80%為EGFR陽性表達，20%為EGFR陰性表達，厄洛替尼治療后EGFR陽性表達者中達部分緩解的2例（ORR=8%）患者均為鱗狀細胞癌，這2例患者的PFS分別為7.0個月和5.5個月；EGFR陰性表達者中ORR則為0。厄洛替尼在食管癌的后線治療中顯示了較低的療效活性，仍需要發(fā)起TRANS-COG類似的研究去發(fā)掘獲益的亞群，以提高有效率和避免無效治療。

3.2.2 厄洛替尼聯(lián)合放療 同期放化療是局部晚期不能手術(shù)治療的食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，然而對于因為高齡或者體力狀態(tài)差無法耐受同期化療者，根據(jù)RTOG 85-01的研究結(jié)果，單純放療的療效較差，5年生存率為0[10]。鑒于以上無法實施同期放化療的情況，為了提高療效和預(yù)后，多項研究探索了放療聯(lián)合厄洛替尼是否可克服單純放療的療效瓶頸。在Zhai等[50]的報道中，共納入18例無法耐受同期放化療的食管鱗狀細胞癌患者，實施放療聯(lián)合厄洛替尼治療，獲得了2例完全緩解和11例部分緩解的療效，ORR達到72.2%，2年生存率和無進展生存率分別為44.4%和38.9%，耐受情況良好，而在RTOG 85-01試驗中，單純放療組的2年生存率為10%，同期放化療組為36%，本研究中放療聯(lián)合厄洛替尼的2年生存率優(yōu)于RTOG 85-01中單純放療的療效，與同期放化療療效相似。Song等[51]進一步應(yīng)用傾向配對法比較了放療聯(lián)合厄洛替尼或同期放化療治療≥70歲食管癌患者的療效差異，結(jié)果表明對于老年食管癌患者，相比于同期放化療，放療聯(lián)合厄洛替尼是更為優(yōu)選的方案，兩組具有相似的生存預(yù)后，但放療聯(lián)合厄洛替尼組治療依從性更好，整體不良反應(yīng)發(fā)生率更低。以上研究提示對于不能耐受同期放化療的食管癌患者，放療聯(lián)合厄洛替尼是潛在有效且值得進一步探索的替代方案[10]。

3.2.3 厄洛替尼聯(lián)合放化療 兩項Ⅱ期臨床研究分別報道了厄洛替尼聯(lián)合同期放化療治療食管癌的結(jié)果，其中Li等[52]報道了24例局部晚期食管癌患者，在紫杉醇+順鉑化療同期放療的同時聯(lián)合厄洛替尼治療，結(jié)果顯示完全緩解率和部分緩解率均為45.8%，ORR為91.6%，2年生存率和LC率分別為70.1%和87.5%，3級血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率為25%，3級食管炎發(fā)生率為20.8%，無4級及以上不良反應(yīng)。另一項Zhao等[2]報道的研究中，21例不能手術(shù)亦無法耐受標(biāo)準(zhǔn)同期放化療的局部晚期食管鱗狀細胞癌患者，給予厄洛替尼聯(lián)合紫杉醇方案化療同期放療的綜合治療后，完全緩解率和部分緩解率分別為38.0%和47.6%，ORR為85.6%，2年生存率、無進展生存率和無局部進展生存率分別為67.0%、42.8%和52.4%，2例患者出現(xiàn)3級食管炎，1例患者出現(xiàn)4級肺不良反應(yīng)。以上研究提示，與歷史對照相比[10-11]，厄洛替尼聯(lián)合放化療的方案可取得滿意的2年生存率，耐受情況良好，為局部晚期食管癌的治療提供推薦標(biāo)準(zhǔn)外的有效替代方案。

3.3 ?？颂婺?/h3>

國內(nèi)Huang等[53]發(fā)起的一項埃克替尼治療既往治療進展后符合EGFR過表達[免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）3+]或EGFR擴 增（FISH+）的晚期食管鱗狀細胞癌的單臂多中心Ⅱ期研究，共納入54例患者，其中51例為EGFR過表達（IHC 3+），20例為EGFR擴增（FISH+），結(jié)果顯示完全緩解和部分緩解分別為1例和8例，ORR和疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為16.7%和46.3%，中位反應(yīng)持續(xù)時間（median duration of response，mDOR）為4.5個月，mPFS和mOS分別為1.7個月和5.1個月。進一步分層分析顯示，EGFR基因擴增（FISH+）患者獲益最大，其mPFS和mOS分別為2.0個月和7.3個月；9例有反應(yīng)患者中7例分化程度為低分化，EGFRIHC 3+和EGFRFISH+兩組患者的ORR分別為17.7%和20.0%。該結(jié)論與吉非替尼的TRANS-COG臨床試驗結(jié)果相互印證，表明EGFR TKI可作為EGFRIHC 3+或EGFR基因擴增的晚期食管癌的后線治療選擇[47,53]。

4 小結(jié)與展望

本文通過綜述EGFR信號通路靶向藥物在食管癌領(lǐng)域的臨床治療進展，可對食管癌的EGFR靶向治療提供合理的參考意見。一方面，雖然大量研究均證實食管癌EGFR普遍高表達，且EGFR過表達與食管癌的腫瘤侵襲浸潤、轉(zhuǎn)移及放化療耐受均密切相關(guān)[22-26]；但EGFR信號通路阻斷劑單用或與化療、放療及放化療聯(lián)合應(yīng)用的策略，在以上臨床試驗中，大多數(shù)并沒有得到預(yù)期的結(jié)果，包括EXPAND[28]/REAL3[32]、SCOPE1[29]/RTOG 0436[30]等Ⅲ期大樣本臨床試驗結(jié)果均為陰性，嘗試分析原因可能如下：①從最新的食管癌全基因組測序結(jié)果來看，食管癌異質(zhì)性極大，腺癌和鱗狀細胞癌是兩種完全不同的基因亞型，同時食管癌的相關(guān)基因突變廣泛而分散，其中共存突變普遍存在，推測食管癌除EGFR通路以外的共存突變可能會干擾EGFR拮抗劑發(fā)揮其抗腫瘤效果，從而導(dǎo)致EGFR拮抗劑的耐藥[54-55]。②諸如西妥昔單抗、帕尼單抗、馬妥珠單抗在與放化療聯(lián)合應(yīng)用的時候，不良反應(yīng)可能會出現(xiàn)疊加和放大，進而稀釋了療效的增益，甚至影響放化療的順利完成，故會出現(xiàn)諸如REAL3[32]和SCOPE1[29]中靶向藥物聯(lián)合化療或放化療反而出現(xiàn)療效及生存預(yù)后變差的現(xiàn)象。在這方面，由于尼妥珠單抗的不良反應(yīng)較小，對于其目前正在進行的尼妥珠單抗聯(lián)合同期放化療治療食管癌的Ⅲ期RCT（NXCEL1311），結(jié)果值得期待。

另一方面，積極尋找與療效相關(guān)的生物標(biāo)志物，篩選出優(yōu)勢人群，亦是現(xiàn)階段提高EGFR信號通路阻斷劑療效的途徑，下一步可在全基因組測序結(jié)果的基礎(chǔ)上，積極發(fā)掘更高效的生物標(biāo)志物和更多的優(yōu)勢基因亞群。