胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤35例臨床診療體會(huì)

陳海飛，錢旭，張易，張蓬波，張秀忠，張沖，龔帥，任澤強(qiáng)#

1徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，江蘇 徐州221000

2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院普外科，江蘇 徐州2210000

胰腺實(shí)性假乳頭狀腫瘤（solid pseudopapillary tumor，SPT）于1959年由Frantz[1]首次報(bào)道，1996年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將其正式命名并重新歸類為交界性腫瘤，定義為低度惡性的胰腺外分泌腫瘤[2]，占胰腺外分泌腫瘤的1%～2%，主要發(fā)生于年輕女性[1,3-5]。有文獻(xiàn)報(bào)道，兒童和老年人也會(huì)發(fā)生胰腺SPT[6-7]。由于胰腺SPT缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，臨床常不能與其他胰腺腫瘤相鑒別，因此，需要通過(guò)手術(shù)切除并經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)檢查明確診斷。本研究對(duì)35例胰腺SPT患者的診斷和治療情況進(jìn)行了分析和探討，旨在為提高臨床醫(yī)師對(duì)胰腺SPT的診治水平提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2016年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的胰腺SPT患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：行手術(shù)切除術(shù)治療，并經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為胰腺SPT；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤；僅行活體組織檢查，但未行手術(shù)治療或行手術(shù)治療但未完整切除腫瘤。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入35例胰腺SPT患者，其中，男性3例，女性32例；年齡為13～35歲，平均年齡為（25.3±5.3）歲；出現(xiàn)上腹部隱痛或悶脹不適5例，于上腹部捫及包塊4例，伴有明顯消瘦3例，伴有背部放射痛6例，伴有明顯梗阻性黃疸1例，伴有腹瀉1例，因其他疾病或體檢行影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)15例。

1.2 輔助檢查方法

實(shí)驗(yàn)室檢查：術(shù)前，對(duì)所有患者行血常規(guī)、肝功能、腎功能、血尿淀粉酶、空腹血糖以及胰腺SPT相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物[血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（正常值為 0～5.0 ng/ml）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）（正常值為 0～40.0 U/ml）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）（正常值為 0～35.0 U/ml）]水平的檢測(cè)。影像學(xué)檢查：全部患者均行計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查。其中，13例患者亦進(jìn)行了磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查。

1.3 免疫組織化學(xué)染色法

收集了全部胰腺SPT患者的胰腺SPT組織標(biāo)本，采用10%中性甲醛溶液將其固定，并制成4 μm厚度的切片，經(jīng)二甲苯脫蠟和梯度乙醇脫水處理后，采用不同的抗體進(jìn)行處理。觀察抗胰糜蛋白酶、波形蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、突觸素、孕激素受體、CD99、CD10和CD56的陽(yáng)性表達(dá)情況。

1.4 治療方法、觀察指標(biāo)及隨訪

所有患者均行手術(shù)治療，根據(jù)術(shù)中具體情況選擇不同的手術(shù)方式。記錄患者的術(shù)中情況、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況和術(shù)后恢復(fù)情況。采用門診和電話的方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為15～63個(gè)月，隨訪時(shí)間截至2018年9月，記錄患者的生存情況、腫瘤復(fù)發(fā)情況和轉(zhuǎn)移情況。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

全部患者各項(xiàng)指標(biāo)（血常規(guī)、肝功能、腎功能、血尿淀粉酶和空腹血糖）的化驗(yàn)結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果顯示，有8例胰腺SPT患者的CEA水平升高，10例胰腺SPT患者的CA19-9水平升高，其余17例胰腺SPT患者的血清CEA、CA125、CA19-9水平均未見(jiàn)明顯升高。

2.2 影像學(xué)檢查結(jié)果

CT檢查結(jié)果：所有病例均為單發(fā)，其中，發(fā)生于胰頭17例，發(fā)生于胰體4例，發(fā)生于胰體尾14例。腫瘤直徑為1.5～11.0 cm，平均腫瘤直徑為（6.8±3.2）cm；病灶多突出于胰腺輪廓外，生長(zhǎng)至腹膜腔或腹膜后間隙；除了胰管擴(kuò)張外，未見(jiàn)胰體及胰體尾部萎縮。此外，CT平掃顯示低混合密度，大部分病灶邊界清楚。病變包括囊性病變13例，實(shí)性病變10例和囊實(shí)性病變12例。合并鈣化11例，其中，8例鈣化位于病灶邊緣，呈線狀弧形或多發(fā)點(diǎn)狀鈣化；3例鈣化位于病灶中心，呈不規(guī)則環(huán)形或散點(diǎn)狀鈣化，其余患者CT圖像未見(jiàn)明顯鈣化。CT增強(qiáng)掃描結(jié)果顯示動(dòng)脈期病變實(shí)體部分呈輕度至中度強(qiáng)化，門靜脈期和延遲期時(shí)實(shí)體部分持續(xù)增強(qiáng)。病變的強(qiáng)化程度接近或低于正常胰腺組織，腫瘤增強(qiáng)從周邊向中心逐漸擴(kuò)展。未觀察到腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

MRI檢查結(jié)果：13例胰腺SPT患者行MRI檢查。共8例胰腺SPT患者被診斷為胰腺SPT，其中，2例為囊性腫塊，MRI征象為長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)；1例為實(shí)性腫塊，伴有出血，MRI征象為T1低信號(hào)并伴有高信號(hào)環(huán)繞，T2加權(quán)成像（T2-weighted image，T2WI）呈稍高信號(hào)（考慮出血）；5例為囊實(shí)性腫塊，MRI征象為長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)。11例顯示包膜結(jié)構(gòu)，且較CT顯示更加清晰，尤其T2WI表現(xiàn)為更清晰的低信號(hào)環(huán)，其中1例MRI顯示了條片狀出血灶，但CT檢查并未見(jiàn)高密度灶。

2.3 手術(shù)探查結(jié)果和手術(shù)方法

術(shù)中可見(jiàn)腫瘤直徑為1.5～11.0 cm，平均腫瘤直徑為（6.8±3.2）cm；腫瘤最大徑≥6 cm者20例，腫瘤最大徑＜6 cm者15例；有完整包膜28例，有部分包膜4例；腫瘤包繞脾動(dòng)脈1例，與橫結(jié)腸及其系膜粘連1例；術(shù)中探查未見(jiàn)腹腔淋巴結(jié)增大及肝臟轉(zhuǎn)移。手術(shù)方法：15例行胰十二指腸切除術(shù)和胰管空腸吻合術(shù)，2例行胰頭腫塊切除術(shù)，4例行胰腺中段切除術(shù)，13例行胰體尾+脾臟切除術(shù)，1例行保脾胰體尾切除術(shù)。

2.4 病理學(xué)檢查結(jié)果

35例胰腺SPT患者中，囊實(shí)性胰腺SPT患者10例，囊性胰腺SPT患者15例，實(shí)性胰腺SPT患者10例。腫瘤多為巨大的圓形或卵圓形，腫瘤邊界清晰，多數(shù)有包膜。剖面呈灰白色、灰紅色或灰黃色?？梢?jiàn)暗紅色棉絮狀壞死物。鏡檢可見(jiàn)腫瘤由實(shí)性區(qū)、假乳頭區(qū)和囊性區(qū)混合組成，腫瘤不同區(qū)域顯示不同的組織學(xué)表現(xiàn)。實(shí)性區(qū)由形態(tài)一致的小圓形腫瘤細(xì)胞排列而成，呈實(shí)性片狀排列，局部可見(jiàn)菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)，腫瘤組織內(nèi)有膠原纖維分隔；假乳頭區(qū)顯示特征性纖維脈管軸心的分枝狀假乳頭，部分假乳頭軸心出現(xiàn)黏液變性，腫瘤細(xì)胞排列整齊，大小一致，無(wú)明顯異型性，核分裂象少見(jiàn)；囊性區(qū)常見(jiàn)出血、壞死。

2.5 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果

抗胰糜蛋白酶、波形蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、突觸素、孕激素受體、CD99、CD10、CD56多呈陽(yáng)性表達(dá)，陽(yáng)性表達(dá)率分別為94.29%（33/35）、97.14%（34/35）、80.00%（28/35）、62.86%（22/35）、77.14%（27/35）、94.29%（33/35）、97.14%（34/35）、97.14%（34/35）。

2.6 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

依據(jù)國(guó)際胰瘺研究小組關(guān)于胰瘺[8]、術(shù)后出血[采用國(guó)際胰腺外科研究協(xié)作組（International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS）的胰腺切除術(shù)后出血（postpancreatectomy hemorrhage，PPH）標(biāo)準(zhǔn)[9]：①出血時(shí)間可分為早期出血（術(shù)后時(shí)間≤24 h），遲發(fā)性出血（術(shù)后時(shí)間＞24 h）。②出血部位，腔內(nèi)出血即消化道出血（腸道內(nèi)，例如胃、十二指腸縫合線，胰腺斷面，應(yīng)激性潰瘍，假性動(dòng)脈瘤），腔外出血即腹腔內(nèi)出血（腸道外，出血流入腹腔，例如動(dòng)、靜脈血管出血，手術(shù)區(qū)彌漫性出血，吻合口，假性動(dòng)脈瘤）]、胃癱（腹部手術(shù)后繼發(fā)的非機(jī)械性梗阻因素引起的以胃排空障礙為主要征象的胃動(dòng)力紊亂綜合征）的定義對(duì)胰腺SPT患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)估。其中，術(shù)后出現(xiàn)胰瘺11例（A級(jí)胰瘺9例，B級(jí)胰瘺2例），出血1例，胸腔積液1例，切口感染2例，胃排空障礙1例，其他19例患者未出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥。以上術(shù)后并發(fā)癥經(jīng)對(duì)癥治療后患者均痊愈，無(wú)死亡患者。

2.7 隨訪情況

所有患者均獲得隨訪。僅1例胰腺SPT患者術(shù)后2年出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)移，行肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后好轉(zhuǎn)出院，后未見(jiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其余病例均未見(jiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。僅有1例患者于術(shù)后6個(gè)月出現(xiàn)了高血糖，行相關(guān)治療后情況穩(wěn)定，其余34例胰腺SPT患者的空腹血糖較術(shù)前均未升高。目前，全部患者均生存。

3 討論

胰腺SPT是一種罕見(jiàn)的具有低度惡性潛能的實(shí)體性腫瘤。由于其臨床表現(xiàn)不明顯，且發(fā)病率不高，因此，臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)知較少。有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺SPT好發(fā)于20～30歲的女性，男女發(fā)病比例為l∶9[10]。本研究中，患者的平均年齡為（25.3±5.3）歲，男女比例約為1∶11，與上述的研究結(jié)果相類似。胰腺SPT的發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為腫瘤的發(fā)生與發(fā)展不是受單個(gè)關(guān)鍵蛋白調(diào)節(jié)的[11]，而是機(jī)體中的正常細(xì)胞在各種始動(dòng)與促進(jìn)因素的長(zhǎng)期作用下發(fā)生了細(xì)胞異常增生和異常分化而形成的。在胰腺SPT中，個(gè)體基因變異可能對(duì)體細(xì)胞的增生和異常分化具有協(xié)同作用。有研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的胰腺SPT患者均存在體細(xì)胞β-連環(huán)蛋白1（catenin beta 1，CTNNB1）的突變，并且許多與β-catenin相關(guān)的蛋白質(zhì)被檢測(cè)為功能失調(diào)[12-13]。在胰腺SPT中從未檢測(cè)到鼠類肉瘤病毒癌基因（kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、蠕蟲(chóng)果蠅母抗同源蛋白4（drosophila mothers against decapentaplegic protein 4，SMAD4）、腫瘤蛋白 p53（tumor protein p53，TP53）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）的變異[14-15]，而在惡性腫瘤（如胰腺癌）中常能檢測(cè)到上述基因或蛋白的變異。胰腺SPT是生長(zhǎng)緩慢的胰腺腫瘤，起源于胰腺腺泡細(xì)胞，在生物學(xué)上與胰腺癌不同。有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺SPT可能來(lái)源于胚胎發(fā)育過(guò)程中與胰腺原基連接的生殖脊-卵巢原基相關(guān)細(xì)胞[10]。體外實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，雌激素可促進(jìn)胰腺SPT細(xì)胞的增殖，但其具體分子機(jī)制仍不明確[16]。這些理論基礎(chǔ)可解釋胰腺SPT在青年女性中多發(fā)的原因，并為后續(xù)的研究提供了思路和方向。因此，對(duì)于出現(xiàn)胰腺囊實(shí)性占位性病變的青年女性患者，應(yīng)首先考慮發(fā)生胰腺SPT的可能。胰腺SPT的臨床癥狀多無(wú)特異性，常表現(xiàn)為腹部包塊及中上腹隱痛、消化不良、腹脹、惡心、嘔吐等，腹腔積液、積血、感染等癥狀少見(jiàn)，臨床上較多患者是在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的[17-19]。本研究中，胰腺SPT患者的主要臨床表現(xiàn)為查體發(fā)現(xiàn)的胰腺占位和胰腺SPT引起的各種不適。即使腫塊位于胰頭，臨床癥狀也較少。本研究中僅有1例胰腺SPT患者出現(xiàn)了梗阻性黃疸，這可能與腫瘤生長(zhǎng)緩慢，且較少侵犯毗鄰器官有關(guān)[20]。

CT是檢查胰腺SPT的首選方式，胰腺SPT的CT特征性表現(xiàn)包括以下七個(gè)方面[21]：①病變主要為實(shí)性病變、囊性病變和囊實(shí)性混合病變，三種成分在不同患者CT掃描征象中所占的比例不同；②病灶可位于胰腺的任何部位，通常突出于輪廓之外；③病灶大多邊界清晰，在CT增強(qiáng)掃描后觀察到圓形、橢圓形和分葉狀的囊實(shí)性占位；④由于內(nèi)部出血，CT增強(qiáng)掃描后病變區(qū)密度不均勻；⑤隨著實(shí)體部分的增強(qiáng)，動(dòng)脈期可觀察到不同程度的增強(qiáng)，門靜脈期和延遲期的強(qiáng)化更為明顯，但大多數(shù)胰腺SPT低于胰腺正常的密度，部分接近胰腺正常的密度；⑥在部分患者的CT中可見(jiàn)鈣化；⑦未見(jiàn)胰管擴(kuò)張和遠(yuǎn)端胰腺萎縮。本研究的CT增強(qiáng)掃描結(jié)果顯示，動(dòng)脈期實(shí)體部分呈輕度至中度強(qiáng)化，門靜脈期和延遲期時(shí)實(shí)體部分持續(xù)增強(qiáng)。病變的強(qiáng)化程度接近或低于正常胰腺組織，腫瘤增強(qiáng)從周邊向中心逐漸擴(kuò)展。本研究中有11例患者出現(xiàn)了鈣化，這與Buetow等[21]的研究結(jié)果相類似。有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑＞5 cm是發(fā)生惡性胰腺SPT的重要影響因素，腫瘤直徑＞8 cm是胰腺SPT切除術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；胰腺SPT表現(xiàn)為血管侵犯或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移，其中，肝臟是胰腺SPT最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。本研究中，有1例患者術(shù)后發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，但術(shù)后預(yù)后良好。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可見(jiàn)于左胃、脾、腹腔和腸系膜淋巴結(jié)[10]，但是，本研究中未見(jiàn)明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮與本研究納入的樣本量較少有關(guān)。MRI鑒別診斷胰腺SPT與其他腫瘤的準(zhǔn)確性更高，在MRI可見(jiàn)平掃腫瘤囊性部分T1加權(quán)成像（T1-weighted image，T1WI）為低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)；實(shí)性部分T1WI主要表現(xiàn)為中低信號(hào)，T2WI表現(xiàn)為中高信號(hào)；增強(qiáng)MRI腫瘤實(shí)性部分表現(xiàn)為漸進(jìn)性強(qiáng)化[22]。本研究中有1例患者的MRI顯示了條片狀出血灶，但CT并未見(jiàn)高密度灶，即出血灶，可見(jiàn)MRI顯示胰腺SPT出血具有優(yōu)越性，這與Guermehe等[23]研究結(jié)果一致。

臨床中，胰腺SPT需要與胰腺其他惡性腫瘤相鑒別：①胰腺癌，好發(fā)于40歲以上的男性患者，可出現(xiàn)不明原因的梗阻性黃疸，短期內(nèi)體重明顯減輕，CA19-9表達(dá)陽(yáng)性，好發(fā)于胰頭部，影像學(xué)顯示通常邊界不清，呈乏血供改變，結(jié)合患者的臨床癥狀與實(shí)驗(yàn)室檢查有助于明確診斷。②原發(fā)性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是起源于胰腺多能神經(jīng)內(nèi)分泌干細(xì)胞的腫瘤，占胰腺腫瘤的3%[24]。影像學(xué)上強(qiáng)化程度通常大于胰腺SPT，患者通常有相關(guān)的內(nèi)分泌癥狀。③胰腺黏液性囊性腫瘤，CT多表現(xiàn)為囊壁厚薄均勻、邊界清楚的囊性腫物，其內(nèi)可見(jiàn)分隔，部分囊壁可見(jiàn)不規(guī)則鈣化[25]，當(dāng)伴有周圍組織浸潤(rùn)、囊壁厚薄不均、結(jié)節(jié)狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)時(shí)，提示發(fā)生癌變的可能性很大。但對(duì)于單囊性胰腺黏液性腫瘤，其與胰腺SPT鑒別比較困難。

腫瘤標(biāo)志物在胰腺SPT診斷和預(yù)后中的作用已被許多研究所發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物有腺素磷酸化轉(zhuǎn)移酶、β-catenin、cyclinD1、cyclinD3、波形蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和孕酮，尤其是波形蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶和孕酮[26-30]。

手術(shù)切除是胰腺SPT的主要治療方法，病理學(xué)檢查是其確診的金標(biāo)準(zhǔn)，有研究分析了718例胰腺SPT患者的生存數(shù)據(jù)，其術(shù)后2年和5年的生存率分別為97%和95%，說(shuō)明腫瘤完整切除術(shù)是治療胰腺SPT的有效手段[31]。由于胰腺SPT的生物學(xué)特性，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，因此，不應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)大的腫瘤切除和常規(guī)淋巴結(jié)清掃，否則會(huì)增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生，并降低患者術(shù)后的生活質(zhì)量[32-33]。總體而言，僅通過(guò)手術(shù)治療是足夠的，無(wú)需進(jìn)行術(shù)后化療或者放療[34-35]。在本研究中，35例胰腺SPT患者接受了腫瘤完全切除手術(shù)，隨訪期間均生存，且預(yù)后良好。