常見放射性核素在骨轉(zhuǎn)移癌伴骨痛中的應(yīng)用進展

王洪嬌，王曉楠，王丹

1四平市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學科，吉林四平136001

2杭州市第一人民醫(yī)院干診科，杭州310006

乳腺癌、肺癌、前列腺癌及多發(fā)性骨髓瘤是較容易出現(xiàn)癌性骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。骨轉(zhuǎn)移癌是腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率超過50%，是原發(fā)性骨腫瘤總發(fā)生率的35～40倍[1]，頑固性骨痛為骨轉(zhuǎn)移癌患者的主要臨床癥狀。外科手術(shù)、藥物治療、放療及化療為骨轉(zhuǎn)移癌伴骨痛患者常用的治療方式，主要目的為緩解患者的疼痛程度，延長患者的生存時間，但臨床應(yīng)用效果仍有待提高[2]。近年來，放射性核素在骨轉(zhuǎn)移癌伴骨痛患者中的應(yīng)用成為臨床研究的熱點，該方式不僅能夠減輕患者的骨痛程度，還能夠有效抑制骨轉(zhuǎn)移灶的進展。本文就放射性核素在骨轉(zhuǎn)移癌伴骨痛患者中的應(yīng)用作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 骨轉(zhuǎn)移癌簡述

骨為惡性腫瘤患者較常見的轉(zhuǎn)移部位，其發(fā)生率，僅低于肺轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移。Guo等[3]研究表明，50%以上的前列腺癌、乳腺癌和肺癌患者有發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風險。脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端為惡性腫瘤高發(fā)骨轉(zhuǎn)移部位，且多為成骨和破骨混合性骨轉(zhuǎn)移。腫瘤患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，其腫瘤細胞可大量釋放破骨細胞激活因子，對破骨細胞的骨質(zhì)吸收作用進行刺激，增加骨質(zhì)吸收量，導致溶骨破壞現(xiàn)象；并且腫瘤細胞還可以分泌前列腺素、乳酸等致痛因子，使患者出現(xiàn)頑固性骨痛癥狀。

2 放射性核素在骨轉(zhuǎn)移癌中的應(yīng)用

放射性核素是指不穩(wěn)定的原子核，能夠自發(fā)性地放射α、β、γ射線等，通過衰變最終發(fā)展成為穩(wěn)定的核素。用于臨床治療的放射性核素需要滿足以下幾點要求：①有適宜的射線種類及能量。作為臨床治療的放射性藥物，放射性核素應(yīng)能夠發(fā)射α射線（6 MeV）、β射線（1 MeV）或中子，且不發(fā)射或少發(fā)射γ射線或X射線。因為α、β射線的電離密度大，傳能線密度高，相對生物效應(yīng)強，臨床治療效果好。如鐳-223（radium-223，223Ra）、鍶-89（strontium-89，89Sr）、釤-153（samarium-153，153Sm）。②有適宜的半衰期。用于臨床治療的放射性核素的半衰期不能太短，以10天以上為宜。③有較高的安全性。人體接受放射性核素治療時，體內(nèi)所得的放射性核素及其衰變產(chǎn)物所引起的不良反應(yīng)應(yīng)較小，并且體內(nèi)清除率應(yīng)較高，以免增加對機體的損傷；另外，放射性核素的比活度及放射性純度要高。

骨轉(zhuǎn)移癌伴骨痛的治療是國內(nèi)外學者研究的重點之一，止痛劑、內(nèi)照射放療、激素治療及全身放射治療等為骨轉(zhuǎn)移癌伴骨痛患者的主要治療手段[4]。近年來，以放射性核素治療為主的射線相關(guān)性治療在骨轉(zhuǎn)移癌及骨痛的控制中發(fā)揮了重要作用，該方式主要是將放射性核素集中引入患者的病變部位，利用放射性核素衰變過程中發(fā)射出的不同射線種類對病變組織進行抑制、破壞，使腫瘤細胞代謝紊亂或凋亡，其中放射出的α、β射線的射程短，在殺死腫瘤細胞的同時，對患者病灶周圍組織的影響較小，安全性高[5]。近年來，放射性核素在臨床中的應(yīng)用范圍不斷擴大。

2.1 223Ra在骨轉(zhuǎn)移癌治療中的應(yīng)用

223Ra屬于α粒子發(fā)射體——鐳的天然放射性同位素，放射性較強，可以發(fā)射出α射線，但組織穿透能力弱，與β射線相比，其引起的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)相對較低[6]。223Ra的半衰期為11.43天，在衰變過程中，可以發(fā)出4個能量平均的5.7 MeV的α粒子（2個中子、2個質(zhì)子），釋放的能量是整個衰變周期總能量的95%。223Ra具有較高的親骨性，主要應(yīng)用形式為223RaCl2（223Ra的二氯化物），臨床應(yīng)用高濃度放射性粒子非選擇性的照射骨的表面組織，能夠準確地作用于靶細胞，且α粒子發(fā)射體的高線性能量轉(zhuǎn)移可以造成鄰近腫瘤細胞中的雙鏈DNA斷裂，經(jīng)部分細胞途徑的介導能夠誘導細胞凋亡，實現(xiàn)抑制骨轉(zhuǎn)移的臨床效果。223Ra是美國食品藥品管理局首個批準的有延長骨轉(zhuǎn)移癌伴骨痛患者生存期、緩解疼痛程度的放射性藥物。223Ra能夠模擬及替代鈣，沉積于人體骨轉(zhuǎn)換部位，同時其發(fā)射出的α粒子對局部腫瘤細胞有殺滅作用[7]。223Ra在靜脈注射10 min內(nèi)主要被骨吸收，且可持續(xù)吸收254 h，而其他器官及組織的吸收量非常少，223Ra經(jīng)血液循環(huán)系統(tǒng)可被迅速清除。223Ra離開血液循環(huán)系統(tǒng)后，僅在骨及胃腸道停留，且主要以糞便的形式排出，少部分223Ra可早期經(jīng)尿液排出。

溫耀安等[8]報道了關(guān)于31例晚期骨轉(zhuǎn)移癌伴骨痛患者的Ⅰ期臨床試驗，首次對患者注射223RaCl2治療，結(jié)果顯示，患者的耐受性良好，骨痛癥狀得到了良好的緩解，且無嚴重血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生，僅有輕微可逆的骨髓抑制現(xiàn)象；隨訪1年后，20例患者仍存活，且均未出現(xiàn)腎臟、肝臟、血液系統(tǒng)等延遲不良反應(yīng)。溫耀安等報道的一項Ⅱ期臨床試驗中，將有典型骨痛現(xiàn)象且未接受體外放療的100例伴有骨轉(zhuǎn)移的去勢抵抗性前列腺癌患者作為研究對象，將患者分為4組，分別單次靜脈注射223RaCl2，藥物劑量分別為5、25、50 kBq/kg及100 kBq/kg，2周后，疼痛緩解效果和止痛藥物劑量呈正相關(guān)；8周后，4組患者的疼痛緩解率分別為40%、63%、56%、71%，發(fā)現(xiàn)藥物劑量最大組患者的疼痛緩解率最高，且所有患者均耐受。

2.2 153Sm在骨轉(zhuǎn)移癌治療中的應(yīng)用

153Sm的輻射類型主要為β、γ射線，核反應(yīng)中的熱力學中子捕獲反應(yīng)為153Sm的主要來源，153Sm不易轉(zhuǎn)為同位素，所以能夠在目標位點聚集。153Sm的乙二胺四亞甲基膦酸（153Sm ethylene diamine tetramethylene phosphonic acid，153Sm-EDTMP）為153Sm的主要應(yīng)用形式，其半衰期較短，僅為40.6 h，但親骨特性及親腫瘤特性較高，對周圍人群輻射影響大，因此需要做好防護措施[9]。骨轉(zhuǎn)移癌患者接受153Sm-EDTMP治療后，藥物吸收率為50%～65%，能夠聚集在骨損傷部位，濃度高于健康骨組織的5倍，注射后3 h骨吸收劑量可達到峰值，患者接受放射治療8 h后，能夠完全通過腎臟清除，患者在治療1～4周后藥物開始發(fā)揮作用，且作用可持續(xù)2～17周[10]。153Sm引起的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，血小板及白細胞計數(shù)暫時性下降為骨髓抑制的主要表現(xiàn)形式。

古志明[11]將126例廣泛轉(zhuǎn)移性骨腫瘤且伴有骨痛癥狀的患者作為研究對象，分別給予153Sm治療（153Sm組）和89Sr治療（89Sr組），結(jié)果顯示89Sr組患者的骨痛總緩解率和骨轉(zhuǎn)移灶治療總有效率分別為92.1%、80.9%，均高于153Sm組的77.8%、63.5%；兩組患者均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，僅在治療4～6周時出現(xiàn)白細胞下降及血小板下降現(xiàn)象，未給予特殊治療，停藥后患者可自行恢復。表明在骨轉(zhuǎn)移癌伴有骨痛患者的治療中，89Sr的治療效果高于153Sm。但153Sm具有治療期間可實施骨顯像技術(shù)檢查的優(yōu)勢，有利于患者治療效果的監(jiān)測，且價格相對便宜，經(jīng)濟性高，同時也能夠有效緩解患者的骨痛癥狀，可以一定程度上抑制轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)展，具有較高的臨床應(yīng)用價值。但153Sm的半衰期短，因此要求患者需要在最短的時間內(nèi)完成治療，以免影響治療效果。

2.3 89Sr在骨轉(zhuǎn)移癌治療中的應(yīng)用

89Sr于2005年被作為放射性藥物應(yīng)用于臨床，其屬于單純β射線放射性核素，γ射線放射率僅為0.01%，平均能量達580 keV，半衰期為50.5天，在人體軟組織內(nèi)的穿透率為2.4 mm，其生物化學特性與鈣相似[12]。89Sr的主要應(yīng)用形式為89SrCl（289Sr的二氯化物），通過靜脈注射的方式應(yīng)用于患者，且能夠定向聚集在骨轉(zhuǎn)移病灶，用藥10天后藥物濃度可達到峰值。與人體正常組織相比，89Sr在骨轉(zhuǎn)移病灶的聚集量要高出2～25倍，并且89Sr在骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的生物半衰期大于50天，但治療作用能夠持續(xù)3～6個月但在正常骨組織內(nèi)的生物半衰期僅為14天；89SrCl2聚集發(fā)射的β射線在集中照射腫瘤病灶的同時，還能夠抑制前列腺素、緩激肽的產(chǎn)生，阻斷痛覺沖動的傳導，從而達到止痛效果[13]。另外，在臨床應(yīng)用過程中，89Sr主要對靶組織進行照射，對周圍正常組織的照射劑量小，安全性較高。89Sr引起的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，臨床表現(xiàn)為血小板與白細胞計數(shù)減少等。

劉恒超等[14]對30例骨轉(zhuǎn)移癌伴骨痛患者進行89SrCl2治療，劑量為1.48～1.85 MBq/kg，靜脈注射，每天1次，6天為1個療程，每月治療1個療程，治療后，患者的骨痛緩解率為73.3%，骨轉(zhuǎn)移病灶治療有效率為33.3%，生存質(zhì)量評分提高率為53.3%，且所有患者均未出現(xiàn)明顯的肝腎功能不全現(xiàn)象，有5例患者治療2～4周后有白細胞減少或血小板計數(shù)下降現(xiàn)象，經(jīng)對癥治療后恢復，表明89Sr治療能夠有效緩解骨轉(zhuǎn)移癌患者的骨痛癥狀，且不良反應(yīng)發(fā)生率低；在上述研究中，治療后有4例患者出現(xiàn)暫時性骨痛加重現(xiàn)象，可能是局部病灶受到β射線照射后出現(xiàn)水腫、出血現(xiàn)象，局部神經(jīng)壓迫加重導致，局部反應(yīng)消退后患者的疼痛癥狀得到緩解。但在臨床治療中，89Sr容易衰變?yōu)?8Sr或86Sr，對治療粒子的純度以及治療效果造成不良影響，因此為了確保治療效果，臨床應(yīng)用時要對藥物劑量進行合理控制。

3 注意事項

在骨轉(zhuǎn)移癌伴骨痛的治療中，雖然放射性核素有良好的應(yīng)用價值，但為了保證治療效果及安全性，需要注意以下兩點內(nèi)容：①嚴格把握適應(yīng)證。經(jīng)影像學、病理學、臨床表現(xiàn)及骨顯像技術(shù)確診為骨轉(zhuǎn)移癌者；骨顯像結(jié)果顯示為多發(fā)性骨質(zhì)異常，于破壞區(qū)凝聚者；伴隨嚴重骨痛癥狀，或自身不能耐受化療及手術(shù)治療者；肝腎功能正常，且血常規(guī)結(jié)果顯示白細胞計數(shù)＞3.5×109/L，血小板計數(shù)＞75×109/L者；原發(fā)腫瘤治療無效者。②明確禁忌證?；颊咭呀?jīng)發(fā)展至惡性腫瘤晚期，或接受多次放化療后癥狀未得到改善；前期接受放化療或者細胞毒素治療，骨髓功能抑制嚴重者；肝、腎功能及血常規(guī)結(jié)果異常者；骨轉(zhuǎn)移灶位于脊柱且合并有病理性骨折、骨質(zhì)破壞或癱瘓者。

4 小結(jié)與展望

骨是多種惡性腫瘤發(fā)展至晚期的常見轉(zhuǎn)移位點，且大多數(shù)患者伴有不同程度的骨痛癥狀，該癥狀出現(xiàn)可能與人體運動功能、感受器及自主性功能失調(diào)等因素有關(guān)，給予患者放射性核素治療，可以有效緩解患者的疼痛程度，抑制轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)展，同時還能保留患者骨骼完整，不影響患者的骨骼功能。223Ra、153Sm及89Sr均為常見的醫(yī)用放射性核素，在緩解骨痛及抑制骨轉(zhuǎn)移病灶方面均有良好的應(yīng)用價值。但放射性核素還不能有效預防骨轉(zhuǎn)移新病灶產(chǎn)生，可能是由于正?；蛟缙谳p度代謝異常改變的局部病灶組織攝取的藥物劑量較少導致的，所以不能達到抑制新病灶產(chǎn)生的治療效果，且現(xiàn)階段對該方面的研究較少，尚無明確定論，還需進一步深入探究。近年來，相關(guān)學者也不斷對放射性核素在腫瘤治療中的應(yīng)用價值進行研究，新的放射性核素也逐漸被發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用，未來可為臨床治療工作提供更加良好的條件。