嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞治療致細(xì)胞因子釋放綜合征2例

涂美娟，張春麗，蔣善文，楊曉慧，方冰，王興兵

作者單位：中國(guó)科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）血液科，安徽 合肥 230001

細(xì)胞治療是近年來(lái)腫瘤臨床研究中的熱點(diǎn)，嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞（Chimeric antigen receptors modified T cells，CAR-T細(xì)胞）是過(guò)繼細(xì)胞療法中的一種，將體外激活的自體免疫效應(yīng)細(xì)胞輸注給病人，以殺傷病人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞［1］。隨著CAR-T細(xì)胞在B細(xì)胞惡性腫瘤中的應(yīng)用日益廣泛，一些獨(dú)特的不良反應(yīng)也逐漸被認(rèn)識(shí)；細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine-Release Syndrome，CRS），也稱(chēng)細(xì)胞因子風(fēng)暴，是CAR-T細(xì)胞治療后常見(jiàn)的一種癥狀復(fù)雜、可能危及生命的不良反應(yīng)。CRS是指淋巴細(xì)胞在應(yīng)用單克隆抗體、細(xì)胞因子等治療后出現(xiàn)活化、溶解，并釋放出大量細(xì)胞因子所導(dǎo)致的一組臨床綜合征，可表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、心悸等癥狀［2］。

中國(guó)科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）2016年6—7月收治2例B細(xì)胞白血病病人，應(yīng)用CART細(xì)胞治療后出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征，經(jīng)過(guò)積極治療和精心護(hù)理，病人癥狀均緩解，效果滿(mǎn)意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 一般資料

病例1，女，33歲，因頭暈乏力于2013年6月行血常規(guī)檢查示血三系減低，經(jīng)骨髓MICM分型檢查提示為“急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）”，后予以化療，期間三次復(fù)發(fā)，第3次復(fù)發(fā)后給予正hyper-CVAD方案再誘導(dǎo)治療，復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)提示未緩解，流式細(xì)胞術(shù)顯示CD19+白血病細(xì)胞占有核細(xì)胞的66%，因此該病人屬于復(fù)發(fā)難治急性B淋巴細(xì)胞白血病。目前單純化療或強(qiáng)制行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)，預(yù)后效果不佳，經(jīng)與家屬溝通后，同意行靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療，于2016年5月21日入院擬行CAR-T細(xì)胞輸注，回輸前給予FC方案預(yù)處理（氟達(dá)拉濱30 mg/m2，d1-3，環(huán)磷酰胺300 mg/m2，d1-3），預(yù)處理48 h后分兩次輸注CAR-T細(xì)胞（總量為3×107/kg，第一次輸注10%，第二次輸注90%），以減少不良反應(yīng)發(fā)生。第一次輸注過(guò)程順利，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，第2天予第二次輸注，輸注結(jié)束后4 h該病人出現(xiàn)高熱，畏寒，血壓下降，胸悶，氧飽和度下降至90%，予以廣譜抗感染治療效果不佳，血培養(yǎng)均為陰性。同時(shí)，CAR-T細(xì)胞輸注結(jié)束后第4天病人出現(xiàn)肝功能損害，胰腺腫大和肺部炎癥性改變，IL-6及IFN-r等細(xì)胞因子及CRP等炎癥指標(biāo)明顯升高，綜合考慮CRS發(fā)生。輸注后第7天予以地塞米松（10 mg，每12小時(shí)一次），24 h后體溫降至正常，一般情況明顯好轉(zhuǎn)，CAR-T細(xì)胞治療后1個(gè)月復(fù)查骨髓提示完全緩解，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)提示MRD轉(zhuǎn)陰。

病例2，女，21歲，因無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢疼痛，呈持續(xù)性酸痛，休息后略有好轉(zhuǎn)，活動(dòng)后加重就診，于2016年1月行骨髓MICM分型檢查提示為“急性混合性白血病”，骨髓免疫分型：Mix-AL（髓系和B系雙表型），融合基因：陰性，染色體核型正常，經(jīng)過(guò)多次化療，化療后粒細(xì)胞持續(xù)減低，不能耐受化療，2016年7月7日復(fù)查骨髓提示CD19+的異常細(xì)胞仍有15.69%。表達(dá)CD58、CD19（占幼稚細(xì)胞的81%），考慮病人疾病仍未緩解，與病人及家屬溝通后擬行CAR-T細(xì)胞治療，于2016年7月16日入院，經(jīng)過(guò)完善相關(guān)檢查，回輸前給予FC方案預(yù)處理（氟達(dá)拉濱30 mg/m2，d1-3，環(huán)磷酰胺300 mg/m2，d1-3），預(yù)處理48 h后分兩次輸注CAR-T細(xì)胞，第一次輸注CAR-T細(xì)胞100 mL（細(xì)胞數(shù)量為1.1×108），輸注后2 h，病人體溫升高達(dá)38℃，經(jīng)過(guò)降溫對(duì)癥處理后體溫恢復(fù)正常，第2天予第二次輸注CAR-T細(xì)胞70 mL（細(xì)胞數(shù)量為6.16×108），輸注前體溫正常，輸注結(jié)束后4 h病人出現(xiàn)高熱（體溫最高達(dá)39.3℃）、畏寒、低血壓、血氧飽和度99%，輸注結(jié)束后第3天，肺部CT示：兩肺炎癥、胸腔積液，抗生素升階梯治療，效果不佳，血培養(yǎng)均為陰性。輸注結(jié)束后第7天，病人出現(xiàn)凝血象異常，期間IL-6及IFN-r等細(xì)胞因子及CRP等炎癥指標(biāo)進(jìn)行性升高，綜合考慮CRS發(fā)生。輸注后第9天予以妥珠單抗使用，24 h后體溫降至正常，一般情況明顯好轉(zhuǎn)，CAR-T細(xì)胞治療后1個(gè)月復(fù)查骨髓提示完全緩解，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)提示MRD轉(zhuǎn)陰。

2 護(hù)理

2.1 心理護(hù)理白血病病人病情重，多次復(fù)發(fā)或未緩解，預(yù)后差，對(duì)于新的治療方法容易持懷疑的態(tài)度，護(hù)理人員應(yīng)做好病人的心理護(hù)理，講解CAR-T細(xì)胞治療的優(yōu)勢(shì)及特點(diǎn)，以及不良反應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，減輕病人因知識(shí)缺乏而產(chǎn)生恐懼心理，針對(duì)回輸前、中、后，以及CRS出現(xiàn)的不良反應(yīng)階段，做不同的心理干預(yù)，體現(xiàn)個(gè)性化護(hù)理同時(shí)加強(qiáng)親情支持。

2.2 回輸過(guò)程護(hù)理CAR-T細(xì)胞回輸一般在病人經(jīng)過(guò)化療預(yù)處理后48 h開(kāi)始輸注，為了減輕腫瘤的負(fù)荷同時(shí)CAR-T細(xì)胞分兩次輸注，兩次的量根據(jù)病人的耐受程度遵醫(yī)囑連續(xù)兩天給予。上述2例均是復(fù)發(fā)難治性白血病，1例是急性B淋巴細(xì)胞白血病，1例是急性混合細(xì)胞白血病，CD19高表達(dá)，均在FC方案預(yù)處理后回輸?；剌斍白襻t(yī)囑使用輸注前藥物（2例病人均使用的是非那根12.5 mg加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注，避免使用激素）、心電監(jiān)護(hù)、體溫監(jiān)測(cè)并記錄，回輸時(shí)經(jīng)過(guò)兩人核對(duì)無(wú)誤后嚴(yán)格檢查細(xì)胞懸液是否有絮狀物和渾濁，上、下輕輕倒轉(zhuǎn)輸液袋3次，以充分混勻；立即回輸，確保細(xì)胞的活力及數(shù)量；回輸過(guò)程嚴(yán)格按照輸血的無(wú)菌操作程序進(jìn)行，使用符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的一次性輸血器；應(yīng)先慢后快，輸注細(xì)胞開(kāi)始15 min緩慢滴注（15滴/分），觀察病人確無(wú)反應(yīng)后再以60滴/分滴入，要求30～60 min輸完。輸注過(guò)程為防止細(xì)胞堵管或黏附管壁，應(yīng)輕彈輸血管道保持輸注通暢；輸注前后均用生理鹽水20 mL左右沖管。輸注過(guò)程中嚴(yán)密觀察病人不良反應(yīng)。

2.3 CRS的護(hù)理

2.3.1CRS不良反應(yīng)觀察 CRS是CAR-T細(xì)胞治療常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，通過(guò)表1中總結(jié)的臨床表現(xiàn)，責(zé)任護(hù)士需清楚認(rèn)識(shí)到CRS的觀察重點(diǎn)。主要表現(xiàn)為：高熱、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、胸悶、氣短、低血壓、血氧飽和度下降、腎功能不全、神經(jīng)毒性（精神錯(cuò)亂、遲鈍和失語(yǔ)）。結(jié)合病例1出現(xiàn)的高熱、畏寒、血壓下降、胸悶、氧飽和度下降至90%、肝功能損害、胰腺腫大和肺部炎癥性改變，病例2出現(xiàn)的高熱、寒戰(zhàn)、低血壓、兩肺炎癥、胸腔積液、凝血功能異常，均在CAR-T細(xì)胞輸注結(jié)束后6 h內(nèi)發(fā)生，進(jìn)行性加重，因此針對(duì)CAR-T細(xì)胞治療病人，應(yīng)嚴(yán)格無(wú)菌操作，控制輸液速度，輸注時(shí)予神志、生命體征及血氧飽和度的監(jiān)測(cè)至少要至輸注后6 h并記錄。

2.3.2CRS治療的配合 CRS治療在臨床主要是對(duì)癥處理為主，維持體溫，能量供給，呼吸支持，循環(huán)支持，調(diào)整出入量，維持水電解質(zhì)平衡，另外應(yīng)遵醫(yī)囑監(jiān)測(cè)病人的血常規(guī)、CRP、IL-6、血培養(yǎng)等檢查，為臨床診斷和治療提供依據(jù)，遵醫(yī)囑使用抗生素、激素或IL-6受體拮抗劑［3-5］。病例1病人因?yàn)榻?jīng)濟(jì)因素，結(jié)合癥狀及臨床資料考慮CRS，在CAR-T細(xì)胞輸注后第7天給予激素治療，病人體溫恢復(fù)正常，癥狀得到緩解，病例2在CAR-T細(xì)胞輸注后第9天給予妥珠單抗，癥狀緩解。因此，護(hù)士必須了解CRS的治療原則，嚴(yán)格遵醫(yī)囑并配合治療，同時(shí)做好病人的疾病知識(shí)宣教。

2.3.3癥狀護(hù)理 ①高熱。2例病人均高熱持續(xù)7～10 d，最高體溫達(dá)41℃。CAR-T輸注結(jié)束后當(dāng)天每小時(shí)巡視病人，測(cè)體溫1次/小時(shí)，之后7 d內(nèi)，每天監(jiān)測(cè)體溫5次并記錄；高熱時(shí)遵醫(yī)囑使用降溫措施如冰塊物理降溫、溫水擦浴，藥物一般選擇布洛芬等，慎用激素降溫；指導(dǎo)病人注意個(gè)人衛(wèi)生，及時(shí)更換濕衣被；指導(dǎo)進(jìn)食清淡易消化維生素豐富的食物；每天每隔4 h監(jiān)測(cè)一次體溫并繪制于體溫單。②胸悶氣短、氧飽和度下降。遵醫(yī)囑吸氧，一般以2～4 L/min，抬高病人床頭30°，改善通氣。③低血壓。2例病人的血壓均有所下降，病例1血壓最低為85/40 mmHg，遵醫(yī)囑擴(kuò)容，在病人能耐受的情況下加快病人的輸液速度，同時(shí)囑病人臥床休息。病例2血壓下降不明顯，在95/52 mmHg左右波動(dòng)，遵醫(yī)囑補(bǔ)液對(duì)癥處理。同時(shí)監(jiān)測(cè)每小時(shí)血壓的變化。④肺部炎癥。遵醫(yī)囑完善CT等相關(guān)檢查，合理并按時(shí)使用抗生素，鼓勵(lì)病人有效咳嗽、咳痰。

2.4 血細(xì)胞減少的護(hù)理病人出現(xiàn)CRS同時(shí)處于骨髓抑制期，遵從血液科護(hù)理常規(guī)，定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，指導(dǎo)病人避免劇烈活動(dòng)，血小板計(jì)數(shù)低于2×109/L時(shí)，應(yīng)絕對(duì)臥床休息，必要時(shí)遵醫(yī)囑成分輸血，同時(shí)指導(dǎo)病人此期間注意個(gè)人衛(wèi)生，注意保暖，每日3次口腔護(hù)理漱口，每晚1次高錳酸鉀溶液坐浴等預(yù)防感染。

3 討論

CAR-T細(xì)胞治療在B細(xì)胞白血病病人中有很好的療效，隨著CAR-T細(xì)胞治療的廣泛開(kāi)展，對(duì)于不良反應(yīng)的觀察、治療和護(hù)理尤為重要。最早由Ferrara等［6］于1993年在移植物抗宿主病中提出，是機(jī)體對(duì)于病毒、細(xì)菌、納米材料等外界刺激所產(chǎn)生的一種過(guò)度免疫。CRS是CAR-T細(xì)胞治療后常見(jiàn)的不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可危及病人生命；但CRS缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，其需要與感染、重要臟器出血及藥物不良反應(yīng)等血液科常見(jiàn)致病因素鑒別。CRS的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括惡心、頭痛、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、血氧飽和度下降、皮疹等［7-11］。這些癥狀與噬血細(xì)胞綜合征、淋巴細(xì)胞增殖病所發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴相似［12］。

護(hù)士作為臨床癥狀的第一目擊者必須要有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和對(duì)CRS的充分認(rèn)識(shí)，要及時(shí)觀察與鑒別是否是CRS，及時(shí)匯報(bào)醫(yī)生，盡早控制與處理CRS。熟練掌握CAR-T細(xì)胞治療的回輸及不良反應(yīng)的觀察，做好病人的心理護(hù)理，預(yù)防出血和感染的發(fā)生，是保證治療成功的關(guān)鍵。