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    菊葉三七致肝小靜脈閉塞病35例臨床分析

    2019-05-05 09:24:22趙利珍卞京京李燕敏陸召軍高修銀
    安徽醫(yī)藥 2019年5期
    關(guān)鍵詞:中位數(shù)腹水服藥

    趙利珍,卞京京,李燕敏,陸召軍,高修銀

    作者單位:1徐州醫(yī)科大學研究生學院,江蘇 徐州 221002;2徐州醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院,江蘇 徐州 221004;3徐州醫(yī)科大學全科醫(yī)學教研室,江蘇 徐州 221004

    肝小靜脈閉塞?。╤epatic veno-occlusive disease,HVOD)又稱肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome,HSOS),是由各種原因造成肝血竇、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細胞水腫、壞死、脫落從而形成微血栓,引起肝內(nèi)淤血、肝損傷和門靜脈高壓的肝血管性疾?。?]。臨床表現(xiàn)為腹脹、肝臟腫大、腹水、黃疸等。HVOD的病因較多,國內(nèi)外明顯不同,國外多為造血干細胞移植預處理后,國內(nèi)多見于服用菊葉三七(土三七)發(fā)病。該病臨床表現(xiàn)無特異性、早期容易誤診、無特效治療方法、預后較差,故應引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料35例來源于徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2011年6月至2017年6月住院的菊葉三七(土三七)導致肝小靜脈閉塞病病人。臨床資料均征得病人或其近親屬知情同意,本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。男25例,女10例,年齡(61±9)歲,年齡范圍為34~73歲,年齡>50歲的占86%。納入標準:(1)確診:病理提示中央靜脈及小葉下靜脈內(nèi)膜顯著腫脹,肝竇擴張瘀血明顯,伴肝細胞不同程度腫脹、壞死,紅細胞滲入狄氏間隙,呈典型的出血壞死性改變,可有中央靜脈周圍纖維化;(2)臨床診斷:發(fā)病前有明確菊葉三七服藥史;典型三聯(lián)征(痛性肝大、黃疸、腹水);典型影像學改變:肝實質(zhì)密度減低,延時期肝實質(zhì)內(nèi)呈“地圖樣”強化,肝臟密度不均勻減低,肝靜脈顯示不清或不顯影。排除標準:(1)病理結(jié)果排除HVOD;(2)合并有病毒性、自身免疫性、代謝性、遺傳性及布加綜合征等其他肝病。

    1.2 方法回顧性分析35例HVOD病人的病史、年齡、性別、病因、臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學檢查、治療及預后。

    1.3 療效評估治愈:肝功能恢復正常,腹水完全消退。好轉(zhuǎn):癥狀減輕,肝功能有改善,腹水減少。未愈:癥狀無減輕,肝功能指標無好轉(zhuǎn)或者惡化,腹水無減少。死亡。

    1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理,正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用±s表示,行t檢驗;非正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)用[M(P25,P75)]表示,用非參數(shù)秩和檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    2 結(jié)果

    2.1 病人服藥的原因、方法與發(fā)病時間服藥原因有:外傷11例,腰椎間盤突出、關(guān)節(jié)炎等6例,腦梗死5例,糖尿病3例,下肢靜脈血栓形成1例,再生障礙性貧血1例,8例服藥原因不詳。服藥方法有:水煎15例,泡酒7例,吞服4例,9例服藥方法不詳。發(fā)病時間:服藥1周左右發(fā)病2例,10余天3例,20余天5例,1月余7例,2月余5例,3月余2例,4月余1例,1年3例,2年1例,另6例具體時間不祥。發(fā)病時間多在服藥后1個月左右(59%)。

    2.2 臨床癥狀與體征臨床表現(xiàn)有腹水(32/35)、腹脹(30/35)、納差(25/35)、乏力(25/35)、肝腫大(23/35)、皮膚鞏膜黃染(17/35)、尿少(15/35)、肝區(qū)疼痛(12/35)、下肢水腫(12/35)、脾大(10/35)、胸悶、氣促(6/35),其中3例出現(xiàn)肝性腦病,查體發(fā)現(xiàn)2例腹壁靜脈曲張,少數(shù)病人伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。

    2.3 實驗室檢查入院時查血常規(guī)、凝血功能、肝功能、腎功能、腫瘤血清學指標等結(jié)果如下。白細胞(WBC)(7.4±3.2)×109/L,范圍為(1.8~15.7)×109/L;血小板(PLT)中位數(shù)115×109/L,范圍為(29~400)×109/L;凝血酶原時間(PT)中位數(shù)17.2 s,范圍為12.4~29.4 s;丙氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)中位數(shù)60.0 U/L,范圍為12~1 297 U/L;天冬氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)中位數(shù)78 U/L,范圍為19~1 800 U/L;谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)中位數(shù)105 U/L,范圍為23~753 U/L;堿性磷酸酶(ALP)中位數(shù)132 U/L,范圍為54~867 U/L;血清清蛋白(ALB)(33.0±4.7)g/L,范圍為22.3~43.1 g/L;總膽紅素(TBil)中位數(shù)43.8 μmol/L,范圍為6.7~243.8 μmol/L;血肌酐(Scr)中位數(shù)76.0 μmol/L,范圍為50~250 μmol/L;血尿素氮(BUN)中位數(shù)6.86 mmol/L,范圍為3.13~21.14 mmol/L。

    其中19例檢測血清糖類抗原CA125中位數(shù)294.40 U/mL,范圍為103.00~4 483.20 U/mL;15例檢測血清鐵蛋白(365.79±251.47)ng/mL,范圍為12.37~1 020.00 ng/mL;17例靜脈血C反應蛋白中位數(shù)13.8 mg/L,范圍為4.9~92.1 mg/L。

    2.4 影像學檢查35例中,24例本院彩超提示:肝臟腫大18例,肝臟回聲不均,呈“豹紋狀”或“斑片狀”低回聲15例,肝靜脈變細或顯示不清14例,下腔靜脈肝后段受壓變窄11例,臍靜脈、副肝靜脈重新開放3例,膽囊壁水腫、毛糙增厚21例,脾大11例,腹水19例。18例行CT檢查,平掃見肝大、腹水16例,肝實質(zhì)密度不均勻減低15例;增強掃描見肝實質(zhì)強化延遲,強化不均,呈彌散性“地圖狀”或“斑片狀”增強區(qū)和低灌注區(qū)12例(圖1),腹腔積液12例,肝靜脈纖細或顯示不清10例,下腔靜脈肝后段管腔狹窄5例。13例行MRI檢查,12例肝實質(zhì)強化不均(圖2),11例腹水征,10例肝靜脈纖細或顯示不清,9例下腔靜脈肝后段狹窄。2例行肝靜脈、下腔靜脈造影(DSA),均提示管腔通暢。此外見胸腔積液12例(雙側(cè)胸腔積液6例,右側(cè)胸腔積液6例),心包積液3例。

    圖1 服用菊葉三七病人CT增強掃描肝實質(zhì)強化不均,呈“斑片狀”強化

    圖2 服用菊葉三七病人磁共振掃描肝臟呈彌漫“地圖狀”強化

    2.5 治療和預后35例住院天數(shù)為3~41 d,中位住院天數(shù)17 d。35例入院后均停止服用菊葉三七,10例經(jīng)抗凝治療,1例行頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS),1例用糖皮質(zhì)激素治療,所有病人給予利尿、護肝、退黃、活血化瘀、改善微循環(huán)、補充清蛋白、控制感染等綜合治療后,出院時情況為2例治愈、23例好轉(zhuǎn)、6例自動出院、4例至上級醫(yī)院。

    2.6 隨訪病人的實驗室指標、腹水穿刺及肝功能分級出院后1周至3年進行電話隨訪,失訪3例,未愈/死亡13例,治愈/好轉(zhuǎn)19例。對在訪病人的實驗室檢查結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn),未愈/死亡組病人PT延長,WBC、Scr、BUN水平較治愈/好轉(zhuǎn)組升高(P<0.05),見表1。

    表1 隨訪1~3年的服用菊葉三七病人實驗室檢查結(jié)果分組比較

    23例行腹腔穿刺(另9例未行腹穿因為腹部超聲提示少量腹水或中等量腹水,經(jīng)利尿等對癥處理,腹水減少、腹脹減輕,也有因病人拒絕腹穿),腹水檢查提示漏出液為主(74%,17/23),2例為滲出液,4例介于滲出液和漏出液之間。

    肝功能Child-Pugh分級顯示:治愈/好轉(zhuǎn)組中,Child-Pugh A級5%(1/19),Child-Pugh B級53%(10/19),Child-Pugh C級42%(8/19);未愈/死亡組中,Child-Pugh A級0(0/13),Child-Pugh B級23%(3/13),Child-Pugh C級77%(10/13)。

    3 討論

    菊葉三七又名土三七、景天三七、三七草,為菊科植物的根或全草,有止血、止痛的功效,常用于治療外傷和骨關(guān)節(jié)疼痛,容易與產(chǎn)自云南的五加科三七(又名參三七)相混淆。過量服用菊葉三七可導致嚴重的HVOD,HVOD正日益引起臨床關(guān)注,Wang等[2]進行數(shù)據(jù)檢索,發(fā)現(xiàn)至2015年期間國內(nèi)報道菊葉三七致HVOD的有767例,菊葉三七致HVOD的概率為66%。

    HVOD的發(fā)病機制尚不明確,目前多數(shù)研究認為,HVOD與菊葉三七所含吡咯烷生物堿(pyrrolizidine alkaloids,PAs)密切相關(guān)[3-5],不飽和PAs會被肝臟細胞色素P450代謝為脫氫吡咯烷生物堿,后者主要影響蛋白質(zhì)合成和細胞分裂,而谷胱甘肽(GSH)能夠與其反應,起到解毒作用,肝小葉第Ⅲ區(qū)的肝竇內(nèi)皮細胞恰恰缺乏GSH,故該部位最先受損,進一步發(fā)展至纖維化,小靜脈管腔狹窄,血流阻力增加,最終引起竇后性門靜脈高壓癥。

    本研究顯示男性和中老年人是服用菊葉三七致HVOD的主要高危人群,這可能與中老年人群受教育文化程度有關(guān),對中草藥認識不夠,容易輕信民間土方,男性喜歡茶飲有關(guān)。外傷是服用菊葉三七的常見原因,因此臨床上遇到外傷后出現(xiàn)不明原因的急性肝損傷、腹水,均應詳細詢問近期有無服用中草藥史。

    本研究死亡組病人的白細胞計數(shù)明顯高于治愈/好轉(zhuǎn)組,可能與死亡組病人繼發(fā)腹膜炎、肺部炎癥等有關(guān)。凝血功能異常在HVOD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,動物實驗揭示[6],菊葉三七對大鼠血液系統(tǒng)的影響是減少血小板數(shù)量、抑制血小板聚集、導致凝血時間延長,本研究中死亡組病人較治愈/好轉(zhuǎn)組病人的PT明顯延長。本研究中死亡組病人Scr、BUN水平均較治愈/好轉(zhuǎn)組升高,提示合并腎損傷的病人預后欠佳。有研究發(fā)現(xiàn)CA125和鐵蛋白升高是HVOD的危險因素[7-8],在本研究中同樣發(fā)現(xiàn),CA125和血清鐵蛋白水平均為正常參考上限2倍以上,可能為該病早期診斷和干預提供一定價值的參考。另外本研究還發(fā)現(xiàn),腹水性質(zhì)多數(shù)為門脈高壓性腹水,也為診斷該病提供依據(jù);肝功能分級中,治愈/好轉(zhuǎn)組以Child-Pugh B級為主(53%),未愈/死亡組以Child-Pugh C級居多(77%),肝功能分級為Child-Pugh C級者預后差。

    目前國際公認的HVOD診斷標準是Seatile標準和Baltimore標準[9]。由于國內(nèi)HVOD病因主要以服用PAs植物引起者居多,因此,中華醫(yī)學會消化病學分會肝膽疾病協(xié)作組參照以上標準,制定了南京標準[10](適用范圍PAs-HVOD),即有明確服用含PAs植物史,且符合以下3項或經(jīng)過病理確診,同時需排除其他已知病因造成的肝損傷,此3項標準為:(1)腹脹和(或)肝區(qū)疼痛、肝大和腹水;(2)血清總膽紅素升高或其他肝功能異常;(3)典型的增強CT或MRI表現(xiàn)。對于實驗室及影像學檢查不典型的疑診病人,建議行肝活檢,有大量腹水者,可采用經(jīng)頸靜脈肝活組織檢查術(shù)(TJLB),從而降低操作相關(guān)風險,并可行肝靜脈壓力梯度(HVPG)測定來評估門靜脈壓力。共識意見指出HVOD需注意與布-加綜合征(BCS)、失代償期肝硬化、急性重型肝炎等疾病的鑒別診斷[10]。

    HVOD目前尚無特效療法,主要以內(nèi)科保守治療為主。王軼等[11]在一項單中心回顧性研究中總結(jié)了85例HVOD病人不同治療方案的中長期隨訪,結(jié)果提示急性期/亞急性期病人應盡早給予抗凝治療。本研究10例抗凝治療的病人中,8例好轉(zhuǎn)出院,2例至上級醫(yī)院治療,出院后隨訪,6例好轉(zhuǎn),3例死亡,1例失訪,提示早期抗凝、改善循環(huán)治療確有一定療效。糖皮質(zhì)激素在本病治療中有抗炎、抗纖維化的作用,但存在使感染加重的風險[12],本研究1例使用激素治療效果不佳。去纖苷(DF)是唯一被證明有效的預防和治療骨髓造血干細胞移植相關(guān)HVOD的藥物[13],但由于DF目前在我國尚未上市,故對HVOD的療效尚不清楚。對于內(nèi)科治療效果不佳者,在充分評估獲益及風險后,可考慮行TIPS控制頑固性腹水和門靜脈高壓[14]。對于合并肝衰竭內(nèi)科治療無效的病人,可考慮行肝移植術(shù)[10],但限于組織器官來源短缺,迄今國內(nèi)尚無HVOD病人行肝移植的研究文獻報道[15]。

    由于HVOD病程相對較短,診治困難,尚無特效治療,預后較差。因此,臨床醫(yī)生、藥劑師應提高對該病的認識,做好用藥宣教,推動藥物性肝損傷的防治工作,減少菊葉三七導致HVOD的發(fā)生[16]。

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