三維適形放療與調(diào)強(qiáng)放療對局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者療效及血清血管內(nèi)皮生長因子、外周血免疫因子的影響

張堯天，溫鳳云，于子涵，張娜

中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院/遼寧省腫瘤醫(yī)院放療科，沈陽 1100420

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺部常見的一種惡性腫瘤[1]。早期NSCLC具有較高的隱匿性，因此多數(shù)患者確診時已至中晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會。三維適形放療（three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）是臨床治療中晚期NSCLC的重要方法。但是，由于肺部解剖結(jié)構(gòu)較為特殊，大劑量3DCRT常易危及肺組織、食管及脊髓，導(dǎo)致放射性肺炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。調(diào)強(qiáng)放療可以提高靶區(qū)的適形度及均勻性，降低正常組織的照射劑量，降低并發(fā)癥發(fā)生率，已應(yīng)用于臨床。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以促進(jìn)NSCLC的血管形成，與NSCLC的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[3]；而免疫因子可以破壞、排斥、清除抗原，維持人體健康。本研究對3D-CRT與調(diào)強(qiáng)放療應(yīng)用于局部晚期NSCLC的臨床治療效果及其對血清VEGF、外周血免疫因子的影響進(jìn)行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年1月至2015年12月于遼寧省腫瘤醫(yī)院接受治療的局部晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)和（或）病理學(xué)檢查確診為NSCLC；②首次行放化療；③生存時間＞90天；④具有客觀可測量的病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦部轉(zhuǎn)移者；②依從性較差者；③孕期、哺乳期女性。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入局部晚期NSCLC患者88例，其中男性39例，女性49例；年齡37～80歲，平均年齡（57.64±5.81）歲；病理分型：腺癌65例，鱗癌16例，鱗腺癌4例，其他3例；TNM分期：Ⅲa期32例，Ⅲb期56例。根據(jù)放療方法不同將患者分為A組和B組，每組44例。兩組患者的性別、年齡、病理分型、TNM分期、功能狀態(tài)評分、病灶位置比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

A組患者行3D-CRT聯(lián)合化療治療，B組患者行靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療。

1.2.1 化療 兩組患者均于放療前行紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案化療，具體方法：第1天，40 mg/m2紫杉醇，靜脈滴注；卡鉑（AUC=2），靜脈滴注，21天為1個治療周期，共進(jìn)行4個周期化療?；熐敖o予苯海拉明、地塞米松等藥物預(yù)防過敏反應(yīng)，化療期間依據(jù)實(shí)際情況給予患者粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物支持治療。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2.2 放療 固定患者體位，以計算機(jī)體層攝影（CT）定位勾畫大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV），外擴(kuò)6～8 mm為臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV），然后再外擴(kuò) 5～10 mm 為計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV），同時對正常肺組織、心臟、食管、脊髓等危及器官進(jìn)行勾畫。A組患者行3D-CRT（3～5野）放療，以病變范圍為高劑量靶區(qū)，以盡量保護(hù)正常組織為基本原則，治療中心選取GTV的幾何中心，共面等中心照射，照射期間適當(dāng)調(diào)整不同照射野的權(quán)重、楔形板高度及入射角度，確保靶區(qū)和高劑量區(qū)適形；A組患者的總照射劑量為66 Gy，每天1次，每次2 Gy，每周5次，95%PTV≥處方劑量。B組患者行靜態(tài)調(diào)強(qiáng)放療（5野），以逆向原理設(shè)計照射計劃，治療中心選取PTV的幾何中心，照射時兼顧靶區(qū)、脊髓照射量以及正常肺組織、心臟的受照容積；B組患者的總照射劑量為60 Gy，每天1次，每次2 Gy，每周5次，95%PTV≥處方劑量。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的近期療效及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，并對兩組患者治療前及治療后180天血清VEGF亞型（VEGFA、VEGFB、VEGFC）水平、外周血免疫因子（CD3+CD4+T細(xì)胞、CD3+CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞）水平進(jìn)行比較。

依據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]對兩組患者治療后的臨床療效進(jìn)行評價：完全緩解（CR），所有病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（PR），病灶最大直徑總和減小≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（SD），病灶最大直徑總和減小未達(dá)PR，或增加未達(dá)疾病進(jìn)展（PD）；PD，病灶最大直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。病灶變化情況依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行評價。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%；客觀有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測VEGF亞型水平，采用流式細(xì)胞儀檢測免疫因子水平。以美國國家癌癥研究所不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)V2.0（National CancerInstitute Common Toxicity Criteria Version 2.0，NCICTC V2.0）[5]評價放療相關(guān)不良反應(yīng)，依據(jù)不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分為0～5級：0級，無不良反應(yīng)；1級，輕度不良反應(yīng)；2級，中度不良反應(yīng)；3級，重度不良反應(yīng)；4級，威脅生命的不良反應(yīng)；5級，死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；有序分類變量比較采用Man-n-WhitneyU秩和檢驗；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

兩組患者的臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A組和B組患者的疾病控制率分別為93.2%（41/44）、95.5%（42/44），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；A組和B組患者的客觀有效率分別為72.7%（32/44）、77.3%（34/44），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清VEGF亞型水平的比較

治療前，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后180天，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后180天，兩組患者的血清VEGFA、VEGFB、VEGFC水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者-治療前后血清VEGF亞型水平的比較（ng/ml，x±s）

2.3 外周血免疫因子水平的比較

治療前，兩組患者的外周血CD3+CD4+T細(xì)胞、CD3+CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后180天，兩組患者的外周血CD3+CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞水平均高于本組治療前，CD3+CD8+T細(xì)胞水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后180天，兩組患者的外周血CD3+CD4+T細(xì)胞、CD3+CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者治療前后免疫因子水平的比較（±s）

表4 兩組患者治療前后免疫因子水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

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2.4 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，A組患者放射性食管炎的總發(fā)生率為56.8%（25/44），高于B組患者的31.8%（14/44），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.572，P=0.018）；A組患者放射性肺炎的總發(fā)生率為38.6%（17/44），高于B組患者的18.2%（8/44），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.526，P=0.033）。（表5）

表5 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

3D-CRT可以精確定位靶區(qū)，在提高病灶局部控制率的同時，盡量避免損傷正常組織，是目前臨床治療局部晚期NSCLC的重要方法[6]。但在3DCRT治療局部晚期NSCLC的劑量選擇上，仍存在一定爭議。De Ruysscher等[7]研究表明，高劑量放療能夠引起強(qiáng)烈的不良反應(yīng)，接受高劑量放療（74 Gy）患者的生存率（54%）明顯低于接受低劑量放療（60 Gy）的患者（67%）（P=0.002）。Kong 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，放療劑量＜70 Gy患者的中位總生存時間為18.2（10.9～25.4）個月，明顯短于放療劑量＞70 Gy患者的41.9（20.6～63.1）個月（P=0.003）。本研究結(jié)果顯示，盡管A組患者的放療劑量高于B組（66 Gyvs60 Gy），但兩組患者的疾病控制率和客觀有效率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），主要是由于調(diào)強(qiáng)放療可以準(zhǔn)確評價靶區(qū)照射劑量及其周圍組織的耐受劑量，并優(yōu)化配置射野內(nèi)不同線束的權(quán)重，確保劑量分布區(qū)與靶區(qū)的形狀在三維方向上相一致，從而有效提高照射效率。

已有研究表明，惡性腫瘤的發(fā)生與機(jī)體免疫功能較低關(guān)系密切[9]。細(xì)胞免疫是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的重要免疫方式，CD3+CD4+T細(xì)胞與CD3+CD8+T細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)不可或缺的T淋巴細(xì)胞，在機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用[10]。相關(guān)研究表明，CD3+CD4+T細(xì)胞不僅能夠生成多種細(xì)胞因子，同時還可以啟動免疫應(yīng)答，以抵抗腫瘤。CD3+CD8+T細(xì)胞為殺傷性T細(xì)胞，可分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞或感染細(xì)胞。若機(jī)體CD4+/CD8+T細(xì)胞水平降低，機(jī)體的免疫功能則會受到抑制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸[11]。由于腫瘤細(xì)胞對機(jī)體的免疫功能具有較強(qiáng)的抑制作用，因此清除腫瘤細(xì)胞可以有效解除免疫抑制[12]。林冠宏[13]研究表明，化療聯(lián)合中藥治療可以有效改善患者的T淋巴細(xì)胞水平，改善患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的免疫因子水平均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且兩組患者治療后的免疫因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明3D-CRT與調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療均可以有效殺滅腫瘤細(xì)胞，改善患者的免疫因子水平。

新生血管是腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲以及轉(zhuǎn)移的病理生理基礎(chǔ)，抑制新生血管形成可以有效阻斷腫瘤的進(jìn)展[14]。已有研究表明，VEGF為促血管生成因子，對腫瘤新生血管生成、提高微血管通透性及促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移具有重要作用[15]。VEGF與腫瘤的形成關(guān)系密切[16]。李曉平等[17]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF水平越高，肺癌的浸潤范圍越廣，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率越高。楊會杰等[18]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF水平與腫瘤的惡性程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。付寶紅等[19]研究發(fā)現(xiàn)，放療前NSCLC患者的VEGF水平越高，療效越差。梁宏等[20]將3D-CRT應(yīng)用于復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的臨床治療，放療后患者的VEGF水平明顯低于放療前，且其療效與患者的VEGF水平密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的VEGF亞型水平均較本組治療前降低（P＜0.05），但兩組患者治療后的VEGF亞型水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示3D-CRT與調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合化療均可以有效降低晚期局部NSCLC患者的血清VEGF水平。另外，本研究結(jié)果還顯示，治療期間，A組患者放射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生率均高于B組（P＜0.05），提示較大劑量放療可為患者帶來較大的不良反應(yīng)。

綜上所述，3D-CRT（66 Gy）與調(diào)強(qiáng)放療（60 Gy）聯(lián)合化療均可以有效改善局部晚期NSCLC患者的免疫功能，降低血清VEGF水平，且療效相近，但調(diào)強(qiáng)放療的放射總劑量少，不良反應(yīng)更小，更具有臨床應(yīng)用價值。