紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療宮頸癌的臨床效果及與宮頸癌組織MLVD及MVD的關(guān)系

王祝榮，于克#，楊霞，王麗

揚州大學附屬醫(yī)院1婦科，2婦科腫瘤科，江蘇 揚州 2250000

宮頸癌是極為常見的一種女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病呈年輕化趨勢，化療是治療宮頸癌的手段之一。隨著臨床醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提升，液基細胞學、宮頸細胞學篩查的普及范圍不斷擴大，使宮頸癌和癌前病變能夠?qū)崿F(xiàn)早發(fā)現(xiàn)、早治療。隨著宮頸癌患者病情的不斷惡化，腫瘤細胞以直接浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血行轉(zhuǎn)移等多種方式不斷向子宮旁組織擴散[1]。微血管密度（microvessel density，MVD）是指皮膚、肌肉、器官等生物組織中單位密度的微血管數(shù)量，在微循環(huán)研究中常把單位面積（1 mm2或某一長度范圍內(nèi)）所看到的血管數(shù)稱為血管密度。微淋巴管密度（microlymphtic vessel density，MLVD）和MVD是腫瘤生成和轉(zhuǎn)移的重要標志。隨著宮頸癌發(fā)病率的不斷增高，國內(nèi)外腫瘤學研究學會對其重視程度不斷提升，微淋巴管、微血管已成為早期宮頸癌發(fā)生原因中的研究熱點。本研究選取30例宮頸癌患者，分析紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療宮頸癌的臨床效果及與MLVD和MVD之間的關(guān)系，以期為今后宮頸癌患者化療及臨床治療方案的選擇提供科學根據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年3月至2017年3月?lián)P州大學附屬醫(yī)院收治的宮頸癌患者30例。納入標準：①符合宮頸癌相關(guān)臨床診斷標準；②具有化療指征；③精神意識正常；④年齡≤60歲；⑤臨床分期為Ib～Ⅱb期。排除標準：①肝腎功能嚴重不全；②有器質(zhì)性病變；③患者依從性差。30例宮頸癌患者的年齡為27～55歲，平均年齡為（42.2±3.1）歲；國際婦產(chǎn)科聯(lián) 盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期：Ib期13例，Ⅱb期17例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有患者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均接受紫杉醇+卡鉑化療方案聯(lián)合宮頸癌根治術(shù)治療。化療前均給予10 mg地塞米松，具體化療方案：第1天，紫杉醇135 mg/m2，靜脈注射；第1天，卡鉑25 mg/m2，靜脈注射，15天為1個化療周期，共進行3個周期化療。化療結(jié)束14天后，對患者進行宮頸癌根治術(shù)治療，術(shù)中收集患者的病灶組織和病灶周圍組織。

1.3 免疫組織化學法檢測

采用常規(guī)二甲苯對組織切片進行脫蠟處理，采用梯度乙醇脫水，采用濃度為10%的山羊血清封閉。免疫組織化學法嚴格按照試劑盒說明操作，顯色采用二氨基聯(lián)苯胺，復染采用蘇木精，利用重型樹膠脫水封片。一抗處理切片使用磷酸鹽緩沖液代替。MVD檢測方法：應用Weidner法，在低倍鏡（×100）下全面掃視病理切片，確定血管密度的熱點部位，切換至高倍鏡（×200）下觀察熱點部位，統(tǒng)計5個視野內(nèi)的微血管數(shù)并取平均值作為MVD。MLVD檢測方法：統(tǒng)計病灶組織與正常組織結(jié)合部位、病灶部位淋巴管數(shù)目，低倍鏡（×100）下觀察淋巴管的分布情況并選取熱點區(qū)域，統(tǒng)計4個高倍鏡（×200）視野內(nèi)的淋巴管數(shù)并取平均值作為MLVD。其中將微淋巴管數(shù)目≥6.0個的患者歸為高MLVD組，將微淋巴管數(shù)目＜6.0個的患者歸為低MLVD組；將微血管數(shù)目≥20.0個的患者歸為高MVD組，將微血管數(shù)目＜20.0個的患者歸為低MVD組。

1.4 化療療效評估

所有患者均于宮頸癌根治術(shù)前進行電子計算機斷層掃描（CT）檢查，參照世界衛(wèi)生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[2]對化療的療效進行評估：完全緩解，病灶全部消失，維持4周以上；部分緩解，腫瘤最大徑和最大垂直直徑之積較治療前減少＞50%，維持4周以上；疾病穩(wěn)定，腫瘤最大徑和最大垂直直徑之積較治療前縮小≤50%，或增大≤25%；疾病進展，腫瘤最大徑和最大垂直直徑之積較治療前增大＞25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟-件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 化療療效與MLVD和MVD的關(guān)系

化療結(jié)束后，30例宮頸癌患者中，20例完全緩解，8例部分緩解，2例疾病進展，無疾病穩(wěn)定患者，治療總有效率為93.33%（28/30）。其中高MLVD組患者的完全緩解率為89.47%，明顯高于低MLVD組患者的27.27%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.365，P＜0.01）。高MVD組患者的完全緩解率為81.25%，明顯高于低MVD組患者的50.00%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.367，P＜0.01）。（表1）

表1 不同MLVD和MVD宮頸癌患者的化療療效[n（%）]

2.2 不同臨床特征宮頸癌患者不同組織中MLVD和MVD的比較

已絕經(jīng)宮頸癌患者病灶組織和病灶周圍組織中MLVD均明顯高于未絕經(jīng)患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=6.324、5.216，P＜0.01）；已絕經(jīng)宮頸癌患者病灶組織和病灶周圍組織中MVD均明顯高于未絕經(jīng)患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=7.980、5.403，P＜0.01）。FIGO分期為Ⅱb期的宮頸癌患者病灶組織和病灶周圍組織中MLVD均明顯高于FIGO分期為Ib期的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=4.257、4.686，P＜0.01）；FIGO分期為Ⅱb期的宮頸癌患者病灶組織和病灶周圍組織中MVD均明顯高于FIGO分期為Ib期的患者，差異均有統(tǒng)計學意義（t=5.673、5.800，P＜0.01）。（表2）

3 討論

中國宮頸癌每年發(fā)病人數(shù)約為20萬，臨床治療宮頸癌的方案有多種，但大部分方案均存在較大不良反應，多數(shù)患者不能耐受[3]。由于患者對不同藥物的敏感程度不同，部分患者出現(xiàn)化療無效、耐受等問題，導致臨床緩解率較低，而腫瘤的化療敏感性與腫瘤的生物學行為息息相關(guān)[4]。腫瘤常用化療藥物包括紫杉醇、卡鉑等，紫杉醇屬于植物類抗腫瘤藥物，可以促進微管蛋白聚合，從而抑制微管的有絲分裂，卡鉑屬于重金屬絡(luò)合物，可以有效抑制脫氧核苷酸復制，卡鉑濃度較高時可以抑制蛋白質(zhì)和核糖核苷酸的合成，從而將腫瘤細胞殺死，達到最佳治療效果。本研究結(jié)果顯示，化療后，30例宮頸癌患者的治療總有效率為93.33%，高MLVD組、高MVD組患者的完全緩解率與低MLVD組、低MVD組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），初步表明腫瘤組織中MLVD和MVD不同，患者對藥物的敏感程度也不相同。

表2 不同臨床特征宮頸癌患者病灶組織和病灶周圍組織中MLVD和MVD情況（n=30）

隨著臨床醫(yī)療水平的逐漸發(fā)展，微淋巴管已成為早期腫瘤的研究重點，新生淋巴管與腫瘤產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系也成為研究熱點。相關(guān)研究表明，實體腫瘤內(nèi)不存在淋巴管，僅在癌旁組織中存在，其原因可能是腫瘤細胞分裂迅速，壓迫腫瘤，使淋巴管生長受到阻礙[5]。臨床中常用MLVD表示淋巴管，其中淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1，LYVE1）為最常用也最穩(wěn)定的內(nèi)皮特異性標志物，LYVE1屬于CD44糖蛋白同系化合物。相關(guān)研究表明，腫瘤組織中LYVE1均呈陽性表達[6-8]。經(jīng)抗原M2A單克隆抗體標記后顯示，淋巴管密度與宮頸癌的病理類型存在一定關(guān)系，淋巴管密度越高，腫瘤分化程度越低[9]。CD31是微血管良好的標志物之一，可作為宮頸癌患者的預后指標，但國內(nèi)外并未對MLVD和MVD的范圍進行明確規(guī)定，僅粗略分析[10]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期越高的患者，其病灶周圍組織的MLVD越高，說明紫杉醇聯(lián)合卡鉑能夠明顯降低宮頸癌組織中的MLVD。對于實體腫瘤而言，處于浸潤前期的腫瘤生長較為緩慢，腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴腫瘤血管生成，MVD越大，腫瘤生長越快。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合卡鉑的治療效果與宮頸癌患者病灶組織中MLVD和MVD之間關(guān)系緊密，MLVD和MVD可以作為宮頸癌的發(fā)展預測指標之一。