鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療外傷性瞳孔散大療效觀察

高瑞瑩，李仕永，陳 暉，牛文哲

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院眼科 寧益眼科中心,江蘇 南京 210008;2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰康仙林鼓樓醫(yī)院眼科,江蘇 南京 210046)

外傷性瞳孔散大在眼外傷中極為常見，一般屬于麻痹性瞳孔散大，常因虹膜括約肌及虹膜組織內(nèi)的神經(jīng)損傷等所致。正常瞳孔直徑約為4 mm(2～5 mm)，當(dāng)其>5 mm時(shí)則為瞳孔散大。外傷性瞳孔散大多為單側(cè)，對(duì)光反射遲鈍甚至消失，有的還伴有瞳孔形態(tài)的改變。雖然該病在臨床法醫(yī)學(xué)鑒定中一般鑒定為輕傷，但如不積極治療，多數(shù)會(huì)發(fā)展為永久性損傷，自愈的可能性非常小，常引起患者出現(xiàn)嚴(yán)重的眩光甚至視力下降等并發(fā)癥。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種常用的神經(jīng)保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)制劑，具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及促進(jìn)神經(jīng)再生的作用，常用來治療神經(jīng)受損性疾病[1]。本研究應(yīng)用鼠神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療因虹膜括約肌及虹膜組織內(nèi)神經(jīng)損傷等所致的外傷性瞳孔散大患者，取得了一定療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2013年2月至2017年4月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院收治的外傷性瞳孔散大患者89例為研究對(duì)象，其中男66例，女23例，年齡15～65(40.53±6.71)歲。89例患者均經(jīng)裂隙燈顯微鏡、眼前段照相、B超、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)及超聲生物顯微鏡 (utrasound biomicroscopy,UBM)檢查確診。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)由拳擊傷、鈍器擊傷或撞擊傷等所致的眼球鈍挫傷；(2)單眼發(fā)病，瞳孔直徑>5 mm，傷眼瞳孔大于健眼，直接及間接對(duì)光反射消失或遲鈍；(3)受傷 8 h 以內(nèi)就診，瞳孔散大未接受其他方法治療；(4)患者均接受本研究方法治療，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在眼球破裂傷、視神經(jīng)挫傷、視神經(jīng)撕裂、視神經(jīng)管骨折、外傷性視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離者；(2)先天性大瞳孔、藥物性及顱腦損傷等引起的瞳孔散大；(3)存在虹膜組織撕裂、虹膜根部離斷等；(4)既往有青光眼、高眼壓病史及眼部手術(shù)史；(5)有其他部位嚴(yán)重感染者；(6)有出血傾向或凝血功能障礙者。使用隨機(jī)數(shù)字表法將89例患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組44例，男32例，女12例；年齡17～63(39.76±5.62)歲；治療前瞳孔直徑5～7 mm者33例，>7 mm者11例；前房積血程度分級(jí)[2]：Ⅰ 級(jí)6例，Ⅱ 級(jí)11例，Ⅲ 級(jí)27例。觀察組45例，男34例，女11例；年齡15～65(41.28±6.83)歲；治療前瞳孔直徑 5～7 mm者32例，>7 mm者13例；前房積血程度分級(jí)：Ⅰ 級(jí)7例，Ⅱ 級(jí)9例，Ⅲ 級(jí)29例。2組患者的性別、年齡、治療前瞳孔直徑及前房積血程度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法對(duì)照組患者給予醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207)20～30 mg，每日1次，清晨餐后頓服，根據(jù)病情每3～5日減量5 mg直至停藥，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖、血壓；云南白藥膠囊(云南白藥集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z53020799)0.5 g,口服,每日4次，根據(jù)病情服用5～7 d；維生素C片(安徽仁和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34022593)0.1 g，口服，每日3次，服用1周；甲鈷胺片(衛(wèi)材中國(guó)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030812)500 μg，口服，每日3次，服用3周；局部妥布霉素地塞米松滴眼液(美國(guó)愛爾康公司)滴眼，每日4次，每次1～2滴，根據(jù)病情減量；前房積血伴眼壓升高者給予局部降眼壓藥物治療或甘露醇注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32025228)250 mL，靜脈滴注，每日2次，待眼壓控制于35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下時(shí)停藥；醋甲唑胺片(杭州澳醫(yī)保靈藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083760)25 mg，口服，每日2次，待眼壓控制于25 mmHg以下時(shí)停藥。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(舒泰神北京生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060023)30 μg，肌肉注射，每日1次，肌注3周。2組患者均用敷料遮蓋雙眼1周，嚴(yán)格半臥位休息。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1視力檢查治療前及治療3周后，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表(小數(shù)視力)測(cè)量患者雙眼最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)，將BCVA轉(zhuǎn)換為最小分辨角的對(duì)數(shù)視力(logarithm of minimal angle resolution，LogMAR)，換算公式：LogMAR=lg(1/小數(shù)視力)。其中視力為指數(shù)者換算為1.86(LogMAR視力)，視力為手動(dòng)者換算為2.28(LogMAR視力)，視力為光感者換算為2.84(LogMAR視力)[3]。LogMAR 值越大，說明視力越差。

1.3.2瞳孔檢查治療前及治療3周后，檢查患者睡孔及對(duì)光反射情況：在室內(nèi)自然光線下，囑患者注視遠(yuǎn)處，觀察其雙側(cè)瞳孔的大小、形態(tài)是否相同，對(duì)光反射和調(diào)節(jié)反射是否正常，注意眼球的外形和運(yùn)動(dòng)。采用照相機(jī)法測(cè)量瞳孔直徑：將患者帶入同一暗室內(nèi)，選用固定光源，患者端坐于照相機(jī)前，將頭部固定，一側(cè)附有標(biāo)度尺，囑患者注視前方，調(diào)整照相機(jī)的位置使其與患者眼睛在同一水平、同一距離下進(jìn)行拍攝，不開閃光燈，以保證同一光源，并記錄結(jié)果。所拍照片輸入計(jì)算機(jī)，采用專用Image J軟件以最大圓弧直徑結(jié)果為準(zhǔn)測(cè)量瞳孔直徑[4]。計(jì)算治療前后患眼與健眼瞳孔直徑差值。

1.4療效評(píng)估痊愈：瞳孔直徑2.0～5.0 mm，與健眼等大等圓，對(duì)光反射靈敏；顯效：瞳孔直徑較用藥前縮小，大于健眼0.5～2.0 mm，對(duì)光反射基本正常；有效：瞳孔直徑較用藥前縮小，大于健眼2.0 mm以上，對(duì)光反射遲鈍；無效：瞳孔直徑及對(duì)光反射較用藥前無變化。

2 結(jié)果

2.12組患者治療前后患眼與健眼瞳孔直徑差值比較對(duì)照組患者治療前、治療3周后患眼與健眼瞳孔直徑差值分別為(2.91±0.44)、(1.82±0.34)mm,觀察組患者治療前、治療3周后患眼與健眼瞳孔直徑差值分別為(2.97±0.47)、(1.32±0.31)mm；治療前，2組患者患眼與健眼瞳孔直徑差值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.832,P>0.05)；治療3周后，2組患者患眼與健眼瞳孔直徑差值均顯著小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.27、-4.78，P<0.05)；治療3周后，觀察組患者的患眼與健眼瞳孔直徑差值顯著小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.23，P<0.05)。

2.22組患者治療前后BCVA比較對(duì)照組患者治療前BCVA為光感～0.1者26例，0.1～0.3者12例，0.3～0.6者6例，>0.6者0例，BCVA均值為0.98±0.25(LogMAR視力)；治療3周后BCVA為光感～0.1者0例，0.1～0.3者9例，0.3～0.6者20例，>0.6者15例，BCVA均值為0.21±0.03(LogMAR視力)。觀察組患者治療前BCVA為光感～0.1者28例，0.1～0.3者13例，0.3～0.6者4例，>0.6者0例，BCVA均值為1.02±0.31(LogMAR視力)；治療3周后BCVA為光感～0.1者0例，0.1～0.3者6例，0.3～0.6者17例，>0.6者22例，BCVA均值為0.16±0.04(LogMAR視力)。治療前2組患者BCVA比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.041,P>0.05)。2組患者治療3周后BCVA均值均小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)照組：Z=-5.696,P<0.05；觀察組Z=-6.183,P<0.05)；治療3周后觀察組患者BCVA均值顯著小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.776,P<0.05)。

2.32組患者臨床療效比較治療3周后，對(duì)照組患者痊愈5例，顯效8例，有效16例，無效15例，總有效率為65.91%(29/44)；觀察組患者痊愈8例，顯效14例，有效13例，無效10例，總有效率為77.78%(35/45)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.683,P<0.05)。治療前對(duì)照組有13例患者、觀察組有17例患者B超示玻璃體腔內(nèi)合并少量積血，治療3周后玻璃體腔積血均基本吸收，無因玻璃體腔積血需行玻璃體切除手術(shù)患者。對(duì)照組1例和觀察組2例患者因前房仍有少量積血、高眼壓持續(xù)不降(>40 mmHg)而于外傷7～10 d給予小梁切除及虹膜周邊切除術(shù)，手術(shù)后1周出院，截止術(shù)后3周隨診期間，眼壓穩(wěn)定于12～20 mmHg。2組患者無其他嚴(yán)重并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

3 討論

外傷性瞳孔散大在外傷中很常見，未及時(shí)治療者多數(shù)會(huì)發(fā)展為永久性損傷[5]，其發(fā)生機(jī)制目前尚有爭(zhēng)論。如果虹膜組織沒有病理?yè)p傷，可能是壓力波的沖擊波力量在挫傷時(shí)增加，導(dǎo)致穿過虹膜組織的神經(jīng)受損所致[6]。因虹膜各部麻痹程度不一致，瞳孔可呈現(xiàn)不規(guī)則形狀，有時(shí)存在偏心現(xiàn)象以及調(diào)節(jié)障礙[7]，檢查時(shí)見散大的瞳孔直接、間接光反射均減弱甚至消失，輕度的瞳孔異常一般不需特殊處理，可以自行恢復(fù),對(duì)于程度較重的患者，以往常采用手術(shù)治療,可以一定程度上改善視力和瞳孔大小[8]，但無法恢復(fù)瞳孔括約肌對(duì)光的調(diào)節(jié)作用。

本研究使用裂隙燈顯微鏡檢查89例患者的患眼，虹膜組織未見明顯受損，UBM檢查排除虹膜撕裂、虹膜根部離斷等情況，考慮89例患者外傷性瞳孔散大的主要原因是由虹膜神經(jīng)損傷導(dǎo)致。神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種重要的神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子[9]，能夠作為分子信號(hào)和介質(zhì)而結(jié)合到特定的細(xì)胞表面，單獨(dú)或協(xié)同促進(jìn)生長(zhǎng)和增生，從而促進(jìn)神經(jīng)元的再生及功能恢復(fù)[10-13]。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是發(fā)現(xiàn)最早、目前研究最清楚、已知最重要的神經(jīng)生長(zhǎng)因子。研究證明，神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)視網(wǎng)膜病變具有神經(jīng)保護(hù)作用[14-15]；馮淑杰[16]應(yīng)用神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療缺血性視神經(jīng)病變?nèi)〉昧孙@著的療效，能夠減輕視神經(jīng)的損傷程度，促進(jìn)再生神經(jīng)纖維生長(zhǎng)，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，治療3周后，2組患者的患眼與健眼瞳孔直徑差值顯著小于治療前，而觀察組患者的患眼與健眼瞳孔直徑差值顯著小于對(duì)照組，并且觀察組患者瞳孔散大總有效率顯著高于對(duì)照組；表明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)外傷性瞳孔散大患者的瞳孔恢復(fù)具有一定作用。另外，治療3周后，2組患者患眼BCVA均顯著小于治療前，而觀察組患者患眼BCVA顯著小于對(duì)照組，觀察組患者的視力好于對(duì)照組；提示鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)瞳孔的恢復(fù)作用能減輕因瞳孔散大引起的眩光及視力下降等并發(fā)癥。本研究中，2組患者均未出現(xiàn)因使用藥物帶來的不良反應(yīng)，說明鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子用藥的安全性較高。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)外傷性瞳孔散大患者有較好的治療效果，且安全性良好。但由于該研究樣本量不大，后期尚需進(jìn)一步大樣本觀察。