不同劑量舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛對直腸癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及血小板活化指標(biāo)的影響

鄭孝振，毛珊珊，任益鋒，韓簫笛，宋俊杰

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，河南 開封 475000)

直腸癌根治術(shù)創(chuàng)傷大，患者術(shù)后疼痛劇烈，為促進(jìn)患者各項身體機(jī)能的恢復(fù)，需要應(yīng)用大量的阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛。但有研究報道稱，阿片類藥物造成的痛覺敏化及急性阿片耐受呈劑量依賴，術(shù)后用量較小無法獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果，用量過大又會使患者出現(xiàn)呼吸抑制及過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)[1]。舒芬太尼是一種新型阿片類受體激動劑，其靜脈應(yīng)用的鎮(zhèn)痛效果為芬太尼的7.7倍[2]。為了提高鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，術(shù)后通常采取不同機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合使用。右美托咪定屬于高選擇性α2腎上腺受體激動劑，不僅具有中樞鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用，同時還能夠穩(wěn)定血流動力學(xué)，抑制交感神經(jīng)活性，減少阿片類藥物的術(shù)后鎮(zhèn)痛用量[3-4]。有研究顯示，在直腸癌根治術(shù)操作過程中容易造成患者血流動力學(xué)的改變，促進(jìn)血小板激活率，從而增加術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓及肺栓塞的風(fēng)險[5]。目前，關(guān)于不同劑量舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛在直腸癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)用中的研究較少。本研究擬觀察不同劑量舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定對直腸癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及血小板活化指標(biāo)的影響；現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年6月至2017年12月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的擇期行直腸癌根治術(shù)的138例直腸癌患者為研究對象，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級(American society of anesthesiologist，ASA)Ⅰ～Ⅱ級[6]。將患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組，每組46例。Ⅰ組：男23例，女23例；年齡46～62(57.1±7.2)歲，體質(zhì)量45～79(63.3±9.2)kg。Ⅱ組：男25例，女21例；年齡47～65(58.3±8.1)歲，體質(zhì)量48～80(65.1±9.3)kg。Ⅲ組：男24例，女22例；年齡 49～63(58.0±8.3)歲，體質(zhì)量50～82(66.3±8.7)kg。3組患者的性別、年齡、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性?；颊呔鶡o長期服用鎮(zhèn)痛藥物史，無高血壓、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史及心、肺、腎等重要器官功能障礙。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法患者進(jìn)入手術(shù)室后予以心電監(jiān)護(hù)，開放外周靜脈通道，密切監(jiān)測患者的生命體征?；颊咭来谓o予咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031037)0.03 mg·kg-1、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H20030283)3 μg·kg-1、丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040300)2 mg·kg-1及順苯磺酸阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060869)0.2 mg·kg-1靜脈注射進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，氣管內(nèi)插管進(jìn)行機(jī)械通氣，術(shù)中予以丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1、8～20 μg·kg-1·h-1順苯磺酸阿曲庫銨靜脈持續(xù)泵入進(jìn)行麻醉維持，如術(shù)中需要予以順苯磺酸阿曲庫銨 0.1 mg·kg-1，靜脈注射。手術(shù)結(jié)束即刻予以連接鎮(zhèn)痛泵進(jìn)行自控靜脈鎮(zhèn)痛，參數(shù)設(shè)置為：背景輸注速率為2 mL·h-1，單次負(fù)荷劑量為0.5 mL，時間為 15 min，鎮(zhèn)痛持續(xù)40 h。鎮(zhèn)痛藥物：Ⅰ組患者予以1.0 μg·kg-1舒芬太尼+1.5 μg·kg-1右美托咪定+0.3 mg·kg-1地佐辛，Ⅱ組患者予以1.5 μg·kg-1舒芬太尼+1.5 μg·kg-1右美托咪定+0.3 mg·kg-1地佐辛，Ⅲ組患者予以2.0 μg·kg-1舒芬太尼+1.5 μg·kg-1右美托咪定+0.3 mg·kg-1地佐辛。3組鎮(zhèn)痛藥物均以生理鹽水配置至100 mL。

1.3觀察指標(biāo)(1)3組患者術(shù)后1 h(T0)、3 h(T1)、6 h(T2)、12 h(T3)、24 h(T4)的疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)[8]、Ramsay 鎮(zhèn)靜評分[9]及舒適度評分(Bruggrmann comfort scale,BCS)[10]。(2)氧化損傷、應(yīng)激反應(yīng)及血小板活化指標(biāo)：于術(shù)前、術(shù)后3 d采集空腹靜脈血2 mL，2 000 r·min-1離心 30 min，留取上層血清。氧化損傷指標(biāo)血清谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和血清脂質(zhì)過氧化物(lipid peroxide，LPO)水平檢測分別采用活性比色法和活性熒光法；血清腎上腺素(epinephrine，E)及去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)水平的檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法，血清皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)檢測采用放射免疫法；血小板活化指標(biāo)血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)和血小板顆粒膜蛋白140(granule membrane protein 140，GMP140)水平的檢測分別采用放射免疫法和流式細(xì)胞術(shù)。(3)3組患者術(shù)后的不良反應(yīng)，包括皮膚瘙癢、惡心、嘔吐、呼吸抑制(呼吸頻率<8次·min-1或血氧飽和度低于90%[7])。

2 結(jié)果

2.13組患者術(shù)后VAS評分比較結(jié)果見表1。T0、T1、T2、T3、T4時，Ⅱ、Ⅲ組患者VAS評分均顯著低于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Ⅱ、Ⅲ組患者術(shù)后T0、T1、T2、T3、T4時VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表13組患者術(shù)后不同時間點(diǎn)VAS評分比較

組別nVAS評分T0T1T2T3T4Ⅰ組462.3±0.52.6±0.63.0±0.72.9±0.73.2±0.3Ⅱ組461.9±0.3a2.0±0.5a2.3±0.5a2.5±0.5a2.6±0.6aⅢ組461.9±0.2a1.9±0.5a2.5±0.4a2.4±0.4a2.5±0.5a

注：與Ⅰ組比較aP<0.05。

2.23組患者術(shù)后Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較結(jié)果見表2。術(shù)后T0、T1、T2、T3、T4時，3組患者的Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表23組患者術(shù)后不同時間點(diǎn)Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較

組別nRamsay鎮(zhèn)靜評分T0T1T2T3T4Ⅰ組462.3±0.52.5±0.52.5±0.62.1±0.32.0±0.2Ⅱ組462.2±0.42.4±0.52.5±0.52.1±0.42.0±0.1Ⅲ組462.2±0.52.3±0.42.4±0.52.0±0.42.0±0.1

2.33組患者術(shù)后BCS評分比較結(jié)果見表3。T0、T1、T2、T3、T4時，Ⅱ、Ⅲ組患者的BCS評分均顯著高于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Ⅱ、Ⅲ組患者BCS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表33組患者術(shù)后不同時間點(diǎn)BCS評分比較

組別nBCS評分T0T1T2T3T4Ⅰ組462.0±0.51.9±0.41.9±0.31.9±0.41.8±0.3Ⅱ組462.5±0.6a2.5±0.5a2.5±0.6a2.4±0.5a2.4±0.4aⅢ組462.7±0.6a2.7±0.5a2.6±0.7a2.5±0.6a2.5±0.5a

注：與Ⅰ組比較aP<0.05。

2.43組患者手術(shù)前后血清GSH-Px、LPO、E、NE及Cor水平比較結(jié)果見表4。術(shù)前3組患者血清GSH-Px、LPO、E、NE及Cor水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。3組患者術(shù)后血清GSH-Px水平顯著低于術(shù)前，LPO、E、NE、Cor水平顯著高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后Ⅱ、Ⅲ組患者血清GSH-Px水平顯著高于Ⅰ組，LPO、E、NE、Cor水平顯著低于Ⅰ組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后Ⅱ、Ⅲ組患者血清GSH-Px、LPO、E、NE及Cor水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表43組患者手術(shù)前后氧化損傷及應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

組別nGSH-Px/(U·L-1)LPO/(μmol·L-1)E/(μg·L-1)NE/(μg·L-1)Cor/(ng·L-1)Ⅰ組46 術(shù)前482.7±63.25.5±0.972.3±8.856.2±5.3122.5±15.3 術(shù)后359.8±49.7a9.0±1.5a173.8±21.7a156.5±19.1a195.5±22.2aⅡ組46 術(shù)前497.5±71.25.6±1.071.5±9.255.7±4.8120.7±16.2 術(shù)后415.9±53.7ab7.6±1.2ab143.9±20.5ab122.7±15.3ab149.8±18.2abⅢ組46 術(shù)前488.9±69.55.5±1.172.5±8.757.1±5.0121.5±17.1 術(shù)后422.7±56.6ab7.2±1.1ab135.5±19.2ab117.3±13.9ab134.2±17.1ab

注：與術(shù)前比較aP<0.05；與Ⅰ組比較bP<0.05。

2.53組患者手術(shù)前后血清TXA2、GMP140水平比較結(jié)果見表5。術(shù)前3組患者血清TXA2、GMP140水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組患者術(shù)后血清TXA2、GMP140水平均顯著高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后，Ⅱ、Ⅲ組患者血清TXA2、GMP140水平顯著低于Ⅰ組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Ⅱ、Ⅲ組患者血清TXA2、GMP140水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表53組患者手術(shù)前后血清TXA2、GMP140水平比較

組別nTXA2/(ng·L-1)GMP140/(μg·L-1)Ⅰ組46 術(shù)前377.3±38.222.8±3.1 術(shù)后523.2±62.8a35.2±5.2aⅡ組46 術(shù)前368.5±36.921.5±2.9 術(shù)后452.2±57.3ab29.2±4.3abⅢ組46 術(shù)前361.5±39.122.2±3.0 術(shù)后431.5±52.5ab28.1±4.0ab

注：與術(shù)前比較aP<0.05；與Ⅰ組比較bP<0.05。

2.63組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況結(jié)果見表6。Ⅰ、Ⅱ組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于Ⅲ組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.915、4.092，P<0.05)；Ⅰ、Ⅱ組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.453，P>0.05)。

表63組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

Tab.6Comparisonoftheincidenceofadversereactionsinthethreegroups例(%)

注：與Ⅰ、Ⅱ組比較aP<0.05。

3 討論

直腸癌根治術(shù)術(shù)后疼痛較為劇烈，并可進(jìn)一步引起機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥遞質(zhì)釋放，從而產(chǎn)生一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)及代謝變化，使患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率增加。而有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛能夠顯著減少機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)患者的術(shù)后康復(fù)。

目前，阿片類藥物是最常見、有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物。舒芬太尼為新型阿片類藥物，屬于一種選擇性μ受體激動劑，是目前臨床應(yīng)用效果最強(qiáng)的麻醉性鎮(zhèn)痛藥物。舒芬太尼因具有鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)、應(yīng)用安全范圍廣及作用效果持續(xù)時間長等優(yōu)勢被廣泛應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，但在應(yīng)用過程中，患者往往會出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮膚瘙癢及呼吸抑制等不良反應(yīng)。且在應(yīng)用過程中如果劑量不足無法獲得較好的鎮(zhèn)痛效果，劑量過大則會造成過度鎮(zhèn)靜及呼吸抑制等不良反應(yīng)[2]。因此，選擇合適的術(shù)后鎮(zhèn)痛劑量顯得尤為重要。右美托咪定屬于一種高選擇性α2腎上腺受體激動劑，其與α2腎上腺素能受體的親和力為可樂定的8倍[11]。在鎮(zhèn)痛過程中能產(chǎn)生近似睡眠的鎮(zhèn)靜作用，并能降低神經(jīng)興奮性，減輕患者疼痛。有研究顯示，右美托咪定聯(lián)合阿片類藥物在術(shù)后鎮(zhèn)痛中能達(dá)到良好的協(xié)同作用，同時能夠減少阿片類藥物的使用劑量[12]。

本研究分別采用1.0、1.5、2.0 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示，術(shù)后不同時間點(diǎn)Ⅱ、Ⅲ組患者的VAS評分顯著低于Ⅰ組，BCS評分均顯著高于Ⅰ組；術(shù)后不同時間點(diǎn)Ⅱ、Ⅲ組患者的VAS評分及BCS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3組患者術(shù)后不同時間點(diǎn)Ramsay 鎮(zhèn)靜評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。通常認(rèn)為，疼痛VAS評分低于4分為鎮(zhèn)痛滿意，Ramsay 鎮(zhèn)靜評分在2～4分為鎮(zhèn)靜滿意[13]。本研究結(jié)果顯示，3組患者VAS評分均低于4分。以上結(jié)果提示，不同劑量舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛應(yīng)用于直腸癌根治術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果較好。且1.5、2.0 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛較1.0 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛在術(shù)后鎮(zhèn)痛能夠使患者獲得更好的鎮(zhèn)痛效果及舒適度。

有研究顯示，術(shù)后疼痛會導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)氧化損傷及應(yīng)激反應(yīng)。其中氧化損傷能夠產(chǎn)生大量氧自由基，造成生物膜脂質(zhì)出現(xiàn)氧化反應(yīng)，破壞生物膜結(jié)構(gòu)，從而使相關(guān)激素及酶類失去作用[14]。GSH-Px是一種重要的抗氧化物質(zhì)，能夠?qū)ρ踝杂苫a(chǎn)生清除效果，并對蛋白質(zhì)巰基產(chǎn)生保護(hù)作用，而LPO是游離的或結(jié)合的不飽和脂肪酸受自由基的作用而形成的過氧化物。LPO與氧自由基可損害生物膜而影響細(xì)胞的正常生理功能，并能直接反映氧化應(yīng)激的程度。同時，手術(shù)操作也會造成機(jī)體損傷，并促進(jìn)氧自由基的釋放，加速抗氧化物質(zhì)的消耗，導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮，促進(jìn)腎上腺素的分泌，進(jìn)一步引起氧化損傷及應(yīng)激反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，3組患者術(shù)后血清GSH-Px水平均顯著低于術(shù)前，LPO、E、NE、Cor水平均顯著高于術(shù)前；術(shù)后Ⅱ、Ⅲ組患者血清GSH-Px水平顯著高于Ⅰ組，LPO、E、NE、Cor水平顯著低于Ⅰ組；Ⅱ、Ⅲ組患者血清GSH-Px、LPO、E、NE、Cor水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明不同劑量舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛能夠顯著減少術(shù)后機(jī)體的氧化損傷，并對下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮產(chǎn)生抑制效果，降低了機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。而1.5、2.0 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛較1.0 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛在減輕機(jī)體的氧化損傷及應(yīng)激反應(yīng)中的效果更佳。在直腸癌根治術(shù)操作過程中易造成患者血流動力學(xué)的變化，增加血小板的激活率，使術(shù)后發(fā)生深靜脈血栓及肺栓塞的風(fēng)險增加，因此，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果還需要考慮穩(wěn)定血流動力學(xué)及抑制血小板活化等。TXA2由活化的血小板產(chǎn)生，并能促進(jìn)血小板的聚集；GMP140是血小板活化脫顆粒反應(yīng)中α-顆粒釋放后的遺留產(chǎn)物，能直接反映血小板的活化程度[15]。本研究結(jié)果顯示，3組患者術(shù)后TXA2、GMP140水平均顯著高于術(shù)前；術(shù)后，Ⅱ、Ⅲ組患者TXA2、GMP140水平顯著低于Ⅰ組，Ⅱ、Ⅲ組患者TXA2、GMP140水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明不同劑量舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛能夠顯著降低血小板活化指標(biāo)水平，并對血小板激活產(chǎn)生抑制效果，而1.5、2.0 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛較1.0 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛在抑制血小板激活過程中作用更強(qiáng)。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，Ⅰ、Ⅱ組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于Ⅲ組；Ⅰ、Ⅱ組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明1.0、1.5 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛較2.0 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)率更低，并進(jìn)一步表明舒芬太尼劑量越高，其不良反應(yīng)發(fā)生率越高。有研究顯示，阿片類藥物可使患者出現(xiàn)呼吸抑制[16]，但本研究中未出現(xiàn)呼吸抑制患者，結(jié)合文獻(xiàn)[17]考慮阿片類藥物導(dǎo)致呼吸抑制可能與應(yīng)用劑量及作用受體亞型存在聯(lián)系。

綜上所述，直腸癌根治術(shù)后予以1.5 μg·kg-1和2.0 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛均能顯著提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減輕患者的氧化損傷及應(yīng)激反應(yīng)，并顯著抑制血小板活化情況，但 1.5 μg·kg-1較2.0 μg·kg-1舒芬太尼聯(lián)合右美托咪定和地佐辛術(shù)后鎮(zhèn)痛的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，是一種更加安全、理想的鎮(zhèn)痛方法。