利奈唑胺聯(lián)合方案治療耐多藥結(jié)核病效果及不良反應(yīng)研究

付道芳，梁宗安

隨著結(jié)核桿菌耐藥性不斷增強(qiáng)，耐多藥結(jié)核病發(fā)生率越來越高。據(jù)報(bào)道，2014年全世界新發(fā)耐多藥結(jié)核病患者已達(dá)到48萬[1]。目前，常用左氧氟沙星、阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺及對(duì)氨基水楊酸等組合方案作為常用方案，但治療效果普遍欠佳[2]。利奈唑胺是WHO批準(zhǔn)用于聯(lián)合治療結(jié)核病的藥物之一[3]，但與常用治療方案聯(lián)合治療耐多藥結(jié)核病效果及不良反應(yīng)尚未明確。本研究回顧性分析60例耐多藥結(jié)核病患者治療過程，以明確利奈唑胺聯(lián)合方案治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2012年1月2017年12月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的60例耐多藥結(jié)核病患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南（2015）》[4]中耐多藥結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②痰培養(yǎng)試驗(yàn)顯示人型結(jié)核分枝桿菌陽性，X線胸片檢查為肺結(jié)核；③于清晨留取深部痰標(biāo)本，在液體培養(yǎng)基上進(jìn)行培養(yǎng)分離，所獲菌株采用結(jié)核分枝桿菌耐藥基因芯片進(jìn)行左氧氟沙星、阿米卡星、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺及對(duì)氨基水楊酸及利奈唑胺耐藥檢測(cè)，藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示同時(shí)對(duì)2種及以上抗結(jié)核藥物耐藥，對(duì)利奈唑胺無耐藥性；④年齡18～65歲；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究所用藥物均敏感者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；③合并免疫系統(tǒng)疾病者；④糖尿病血糖控制不佳者；⑤妊娠及哺乳期者；⑥治療前2個(gè)月使用過免疫抑制劑者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集2組患者臨床資料，根據(jù)聯(lián)合治療方案中是否含利奈唑胺將60例患者分為對(duì)照組（不含利奈唑胺）與研究組（含利奈唑胺），例數(shù)分別為29例和31例。對(duì)照組：治療藥物為左氧氟沙星（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20073132，0.2 g），0.6 g，1次/d，口服；阿米卡星（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37020562，2 ml∶0.2 g），0.4 g，1次/d，肌肉注射；吡嗪酰胺（江蘇永大藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32024490，0.25 g），0.5 g，3次/d，口服；丙硫異煙胺（上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31020640，0.1 g），0.3 g，3次/d，口服；對(duì)氨基水楊酸（山西寶泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H14020453，0.5 g），2.0 g，4次/d，口服。研究組：除給予與對(duì)照組相同治療方案外，還給予了利奈唑胺（美國 P fizer Inc.，注冊(cè)證號(hào)：H20090516，600 mg），600 mg，2次/d，口服。強(qiáng)化治療1～2個(gè)月后根據(jù)患者情況調(diào)整劑量。2組患者均治療6個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo) 將痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收率、空洞變化及不良反應(yīng)作為觀察指標(biāo)，詳情如下。①分別計(jì)算治療2個(gè)月和6個(gè)月時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率[連續(xù)2次（2周/次）痰標(biāo)本和痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)均為陰性則為痰菌陰轉(zhuǎn)]。②病灶吸收評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床診療指南g結(jié)核病分冊(cè)》[5]：顯效（病灶吸收面積≥1/2原病灶面積）、有效（病灶吸收面積＜1/2原病灶面積）、不變（原病灶面積未發(fā)生改變）、惡化（原病灶面積擴(kuò)大）。病灶吸收有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。③空洞評(píng)估：閉合（空洞閉合）、縮小（空洞縮小≥原病灶直徑1/2）、不變（空洞變化＜原病灶直徑1/2）、增大（空洞增大≥原病灶直徑1/2），空洞變化有效率=（閉合+縮?。?總例數(shù)×100%。④參照《抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)診療手冊(cè)》[6]對(duì)2組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)估：藥物使用后產(chǎn)生不良反應(yīng)的時(shí)間合理，符合該藥已知不良反應(yīng)類型；減少藥物劑量或停止使用該藥物后不良反應(yīng)減輕或消失；再次使用可疑藥物后患者又出現(xiàn)相同不良反應(yīng)，非聯(lián)合用藥、結(jié)核病及基礎(chǔ)疾病進(jìn)展所致。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者基線資料比較 2組患者性別、年齡、病程、受累肺野、肺結(jié)核類型資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 2組患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between 2 groups

2.2 2組痰菌陰轉(zhuǎn)率比較 治療2個(gè)月，研究組痰菌陰轉(zhuǎn)率為70.97%，與對(duì)照組的48.28%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療6個(gè)月，研究組痰菌陰轉(zhuǎn)率為80.65%，大于對(duì)照組的55.17%（P＜0.05）。見表2。

2.3 2組病灶吸收情況比較 研究組病灶吸收有效率為80.65%，對(duì)照組為55.17%，研究組病灶吸收有效率大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 2組空洞變化情況比較 研究組空洞變化有效率為77.78%，對(duì)照組為56.25%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

2.5 2組不良反應(yīng)比較 2組均有患者發(fā)生惡心嘔吐、嗜睡、肝功能損傷等不良反應(yīng)，此外研究組2例患者發(fā)生貧血，但程度均較輕，經(jīng)相應(yīng)處理后所有癥狀均改善。2組總不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較[例（%）]Table 5 Comparison of adverse reactions between 2 groups[cases(%)]

3 討 論

結(jié)核病是結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病，最常見受累器官為肺[7-8]。早期結(jié)核病無有效藥物治療，病死率極高，隨著醫(yī)學(xué)和制藥技術(shù)的發(fā)展，多種抗結(jié)核藥物被研發(fā)且廣泛應(yīng)用于臨床，使得結(jié)核病得到了較好控制。然而結(jié)核分枝桿菌對(duì)抗結(jié)核藥物的耐藥性也越來越強(qiáng)，多種抗結(jié)核藥物對(duì)耐藥性結(jié)核分枝桿菌已無明顯抑制作用[9-11]。而新型抗結(jié)核藥物研究暫無明顯進(jìn)展，故而改變臨床治療方案尤為重要。

本研究采用利奈唑胺聯(lián)合方案治療耐多藥結(jié)核病患者，結(jié)果顯示治療6個(gè)月時(shí)研究組痰菌陰轉(zhuǎn)率和病灶吸收有效率分別為80.65%、80.65%，均大于對(duì)照組的55.17%、55.17%，表明含利奈唑胺聯(lián)合方案治療耐多藥結(jié)核病效果較好，能夠促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)和病灶吸收，利于患者恢復(fù)。楊銘等[16]研究分析10例采用含利奈唑胺方案治療的患者資料，顯示8例患者治療后病灶吸收好轉(zhuǎn)，亦證實(shí)了利奈唑胺對(duì)耐藥結(jié)核病患者肺部病灶吸收的有效性。肺結(jié)核空洞產(chǎn)生是結(jié)核病灶內(nèi)數(shù)量較多的結(jié)核菌抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，進(jìn)而引起干酪樣壞死、液化、破潰，以致結(jié)核桿菌播散至氣管，形成空洞，而利奈唑胺對(duì)結(jié)核桿菌抑制作用較強(qiáng)，有效減少結(jié)核桿菌數(shù)量，但本研究結(jié)果中研究組空洞變化有效率與對(duì)照組無顯著差異，可能與樣本量較小有關(guān)。對(duì)2組不良反應(yīng)進(jìn)行比較，顯示研究組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無顯著差異，但是研究組有3例患者發(fā)生血小板減少，2例發(fā)生貧血，而對(duì)照組沒有，可能因?yàn)閷?duì)于須長期治療的患者而言，利奈唑胺會(huì)造成骨髓抑制，進(jìn)而引起血液系統(tǒng)毒性，包括血小板減少、貧血等，但程度均較輕，經(jīng)對(duì)癥治療后，患者相關(guān)不良反應(yīng)均好轉(zhuǎn)。

綜上所述，對(duì)耐多藥結(jié)核病患者采用利奈唑胺聯(lián)合方案治療，能夠較好改善患者免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)，提高痰菌陰轉(zhuǎn)率和病灶吸收有效率，但對(duì)于須長期治療患者，容易引起血小板減少、貧血等不良反應(yīng)，故而臨床使用含利奈唑胺聯(lián)合方案治療耐多藥結(jié)核病患者時(shí)，應(yīng)定期進(jìn)行血常規(guī)檢查。