兒童難治性肺炎的早期識別與診斷

樊彥青 楊清華 晨東平

摘要：肺炎支原體肺炎（MPP）是一種常見的兒科疾病，約占小兒社區(qū)獲得性肺炎的15%～20%，在流行年可達(dá)30%。難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）是指常規(guī)大環(huán)內(nèi)酯類等藥物治療1周后無效，癥狀持續(xù)加重的MPP，具有病情進(jìn)展快、并發(fā)癥多、后遺癥危害等特點(diǎn)。如何有效早期診斷、早期干預(yù)一直是臨床研究的重點(diǎn)。本文就兒童難治性肺炎支原體肺炎的早期識別和診斷作一綜述。

關(guān)鍵詞：難治性肺炎;兒童;診斷

中圖分類號：R725.6? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.01.019

文章編號：1006-1959（2019）01-0056-03

Early Identification and Diagnosis of Refractory Pneumonia in Children

FAN Yan-qing，YANG Qing-hua，CHEN Dong-ping

（Department of Pediatrics，the 254th Hospital of PLA，Tianjin 300143，China）

Abstract：Mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） is a common pediatric disease， accounting for 15% to 20% of pediatric community-acquired pneumonia and up to 30% in the epidemic year. Refractory pneumonia mycoplasma pneumonia （RMPP） refers to MPP that is ineffective after 1 week of treatment with conventional macrolides and has persistently worsening symptoms. It has the characteristics of rapid progression， complications， and sequelae. How effective early diagnosis and early intervention have always been the focus of clinical research.This article reviews the early identification and diagnosis of refractory Pneumoniae pneumonia in children.

Key words：Refractory pneumonia;Children;Diagnosis

肺炎支原體是一種直徑介于細(xì)菌與病毒之間的病原微生物，生命力強(qiáng)，可在無營養(yǎng)培養(yǎng)基中獨(dú)立生存，形態(tài)多樣，無細(xì)胞壁，主要通過呼吸道傳播，全年都可發(fā)病，冬春季節(jié)為最高峰[1，2]。難治性肺炎支原體肺炎（refractory pneumonia mycoplasma pneumonia，RMPP）是指常規(guī)大環(huán)內(nèi)酯類等藥物治療1周后無效，癥狀持續(xù)加重的肺炎支原體肺炎[3]。RMPP病情進(jìn)展迅速，診治不及時(shí)會(huì)導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張、閉塞性支氣管炎，甚至肺栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥[4]。本文旨在對兒童RMPP早期識別及診斷的研究進(jìn)展作一綜述。

1臨床表現(xiàn)

兒童RMPP病情復(fù)雜多變，病程遷延，目前關(guān)于兒童RMPP的診斷大多以臨床表現(xiàn)及治療效果為標(biāo)準(zhǔn)，但世界范圍內(nèi)不同地區(qū)的醫(yī)療水平差異很大，關(guān)于RMPP的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)尚未達(dá)成共識，因此目前也無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。2010年，我國學(xué)者曹蘭芳[6]提出兒童RMPP至少應(yīng)符合如下標(biāo)準(zhǔn)：大環(huán)內(nèi)酯類藥物正規(guī)使用7 d后無效，存在肺外并發(fā)癥，病程>3～4周。2012年，辛德莉[7]從實(shí)驗(yàn)室檢查角度提出，兒童RMPP應(yīng)符合如下標(biāo)準(zhǔn)：高熱至少持續(xù)7 d以上，肺部可見高密度均勻?qū)嵶冇?，CRP高于40 mg/L。2013年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布權(quán)威文獻(xiàn)總結(jié)認(rèn)為[8]，正規(guī)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物超過1周，但無明顯臨床療效，高熱及劇烈咳嗽持續(xù)、肺部影像學(xué)表現(xiàn)持續(xù)加重則可診斷為RMPP。

2實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1白細(xì)胞? 白細(xì)胞是診斷細(xì)菌感染的有效但非特異性指標(biāo)，但對確診RMPP意義不大且頗具爭議。有研究者認(rèn)為[9]，僅有16.7%的RMPP患兒會(huì)出現(xiàn)外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高;Tamura A等[10]甚至認(rèn)為，RMPP會(huì)導(dǎo)致患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。但也有研究者認(rèn)為[1]，與普通肺炎患兒相比，RMPP患兒外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，有一定的參考價(jià)值。

2.2 C反應(yīng)蛋白? C反應(yīng)蛋白（CRP）是一類機(jī)體遭受感染或損傷時(shí)在血漿急劇上升的蛋白質(zhì)，其表達(dá)水平的直接反映了應(yīng)激源的劇烈程度，同時(shí)，CRP受外界因素，如年齡、性別、是否貧血等因素影響很小，即使白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，CRP仍可陽性[11]。因此，CRP被廣泛應(yīng)用于炎癥及機(jī)體損傷程度的診斷。在兒童RMPP的不同階段中，CRP也會(huì)出現(xiàn)不同程度地升高，當(dāng)患兒出現(xiàn)明顯肺部損傷時(shí)，CRP可高達(dá)100 mg/L以上。我國學(xué)者普遍接受以40 mg/L為CRP臨界值診斷兒童RMPP，但外國學(xué)者關(guān)于CRP的診斷界值尚無定論，意大利學(xué)者甚至認(rèn)為當(dāng)CRP高于16.5 mg/L時(shí)即可認(rèn)為時(shí)RMPP的早期預(yù)警信號[12，13]。

2.3降鈣素原? 降鈣素原（procalcitonin，PCT）有甲狀腺細(xì)胞合成，是降鈣素的前肽物質(zhì)，缺乏激素活性，在診斷細(xì)菌感染中有重要意義。PCT對細(xì)菌感染，尤其是膿毒血癥的診斷效能明顯優(yōu)于CRP，在感染初的48 h內(nèi)，其水平變化可有效反映抗生素治療效果。盧冠男等[14]對比分析了細(xì)菌性呼吸道感染患者、非細(xì)菌性呼吸道感染患者以及健康人群外周血中PCT濃度后發(fā)現(xiàn)，PCT水平呈顯著遞減趨勢，兩兩比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尚潔等[15]發(fā)現(xiàn)，與普通肺炎支原體肺炎患兒相比，RMPP患兒的PCT、CRP均顯著更高。

2.4血沉? 血沉（ESR）即紅細(xì)胞沉降率，在兒童中無明顯的性別差異。在炎癥條件下，D-二聚體、補(bǔ)體等細(xì)胞因子表達(dá)水平上升，使紅細(xì)胞發(fā)生聚集，穩(wěn)定性下降，導(dǎo)致ESR加快，因此ESR可動(dòng)態(tài)反應(yīng)炎癥進(jìn)展。張炎等[16]研究認(rèn)為，ESR>80 mm/h可作為預(yù)測兒童RMPP的危險(xiǎn)因素;王紅連等[17]則認(rèn)為ESR>50 mm/h就應(yīng)警惕RMPP的可能性。但ESR反應(yīng)較遲，通常在炎癥發(fā)生后2 d才開始變化，初期的診斷價(jià)值不大，一般只作為病程進(jìn)展情況的參考依據(jù)。

2.5支原體? 感染是導(dǎo)致兒童肝功能損傷的主要病因，其中病毒性感染約占90%，細(xì)菌、支原體、弓形蟲分別約占6%、3.5%、0.5%，且年齡越小，肝功能損傷的可能性越大。有研究者發(fā)現(xiàn)，人宿主細(xì)胞膜與支原體細(xì)胞膜有相似的抗原成分，當(dāng)支原體感染后，機(jī)體可產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，損傷靶器官，這種損傷與感染支原體的數(shù)量呈正相關(guān)關(guān)系[18，19]。因此，對支原體肺炎出現(xiàn)肝損傷的患兒，應(yīng)高度懷疑進(jìn)展為RMPP的可能性，及時(shí)進(jìn)行保肝護(hù)肝干預(yù)，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測肝功能。

2.6乳酸脫氫酶? 乳酸脫氫酶（LDH）是一種胞質(zhì)酶，廣泛分布與人體的心、腦、腎等重要臟器，當(dāng)發(fā)生細(xì)胞損傷或裂解時(shí)，LDH會(huì)被大量釋放入血，因此，LDH也被視為組織分解程度的標(biāo)志物。在多種肺部疾病，如COPD、間質(zhì)性肺疾病等，LDH監(jiān)測有重要意義。RMPP不僅導(dǎo)致肺組織損傷，也可產(chǎn)生嚴(yán)重的肺外損傷，LDH水平急劇升高。國外學(xué)者認(rèn)為[20，21]，當(dāng)LDH>364 IU/L時(shí)，必須應(yīng)用糖皮質(zhì)激素;當(dāng)LDH>478 IU/L時(shí)，常規(guī)用量的糖皮質(zhì)激素效果不佳，應(yīng)加大劑量。當(dāng)治療有效時(shí)，LDH會(huì)逐漸下降，因此也可作為判斷療效的指標(biāo)之一。

2.7 D-二聚體? D-二聚體由交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)生，可反映機(jī)體凝血及纖溶狀態(tài)，即可作為檢測血栓形成的指標(biāo)，也可準(zhǔn)確反映溶栓療效。肺炎支原體肺炎可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，嚴(yán)重時(shí)可合并血栓，因此，D-二聚體常明顯升高[22]。機(jī)體高凝是RMPP發(fā)生進(jìn)展的重要機(jī)制之一，強(qiáng)烈的炎癥刺激促進(jìn)炎性因子高水平表達(dá)，血管內(nèi)皮收縮，血流緩慢形成微血栓，導(dǎo)致凝血功能紊亂。因此，D-二聚體的檢測可在早期發(fā)現(xiàn)微血栓，及早抗凝[23]。

3病原學(xué)檢測

與細(xì)菌檢測相比，目前對支原體缺乏有效、快速的檢測手段，主要技術(shù)手段包括抗體檢測、病原體培養(yǎng)、PCR反應(yīng)及顯微鏡法。

3.1抗體檢測? 血清抗體檢測的方法大致包括冷凝集實(shí)驗(yàn)、凝血實(shí)驗(yàn)、酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)以及免疫熒光反應(yīng)四種[24]。冷凝集實(shí)驗(yàn)的敏感性及特異性均較低;免疫熒光敏感性相對較高，但受檢測者主觀因素影響較大，客觀性一直受到質(zhì)疑;凝血實(shí)驗(yàn)因無法分離IgM抗體在實(shí)際中很少應(yīng)用;相比而言，酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)操作簡便，敏感性、特異性均較高，是目前診斷肺炎支原體感染的主流方法。

3.2病原體培養(yǎng)? 支原體分離培養(yǎng)是診斷條件支原體感染的金標(biāo)準(zhǔn)，分離培養(yǎng)及咽拭子快速檢測是最常用的方法。分離培養(yǎng)對實(shí)驗(yàn)室等級要求高，技術(shù)條件復(fù)雜，臨床不易開展。咽拭子快速檢測主要通過檢測病原體增值后產(chǎn)生的酸性環(huán)境進(jìn)行確診。此法操作簡單、迅速，24 h內(nèi)即可報(bào)告，對患兒的傷害小，痛苦小，家長及患兒的抵觸心理小，對盡早開始抗生素治療有重要的指導(dǎo)作用。

3.3聚合酶鏈反應(yīng)? 聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）是通過特異性擴(kuò)增DNA片段，快速檢測標(biāo)本核酸，檢測病原體類型。目前有3種PCR技術(shù)應(yīng)用于支原體檢測，包括直接PCR、RT-PCR以及DNA-PCR。PCR法比血清抗體檢測更敏感，在早期診斷中更有意義。

3.4超高倍顯微鏡法? 超高倍顯微鏡法是通過直接觀察病原體活動(dòng)而確診支原體感染。支原體進(jìn)入呼吸道后可吸附于氣道黏膜上皮細(xì)胞，通過與上皮細(xì)胞神經(jīng)酪氨酸受體作用抵抗巨噬細(xì)胞的吞噬作用。此法陽性率高，敏感性及特異性也好，但設(shè)備條件要求高，一般只用于實(shí)驗(yàn)室觀察。

4影像學(xué)檢查

早期RMPP在X線下主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎、網(wǎng)格狀陰影，在進(jìn)展期時(shí)，主要表現(xiàn)為肺實(shí)變及肺浸潤。胸片上常表現(xiàn)為右肺重、左肺輕;下野重，上野輕。但RMPP無特異性表現(xiàn)，胸片診斷一定要結(jié)合患兒的臨床癥狀及體征[25]。在CT上，RMPP主要表現(xiàn)為大灶性、節(jié)段性間質(zhì)性肺炎，嚴(yán)重時(shí)可伴有大量胸腔積液[26]。其余CT表現(xiàn)包括磨玻璃樣影、不規(guī)則網(wǎng)格狀或條狀陰影、大片肺實(shí)質(zhì)浸潤、支氣管充氣征，更嚴(yán)重者可并發(fā)肺栓塞。

5纖維支氣管鏡檢查

纖維支氣管鏡的最大優(yōu)勢在于可直視下確定病變部位、客觀記錄呼吸道受損情況及程度、檢查的同時(shí)了取痰栓或塑型支氣管[27]。RMPP患者的氣道上皮細(xì)胞受損、纖毛倒伏、數(shù)量減少、支氣管腫脹，在纖支鏡下常表現(xiàn)為：支氣管腫脹，可見潰瘍或糜爛;管壁大量皺襞形成，黏膜粗糙;支氣管狹窄、肉芽組織增生等?；純耗挲g越小，排痰功能越不完善，形成痰栓的可能性就越大。對RMPP患兒早期應(yīng)用纖支鏡，不僅有助于早期診斷，還可切實(shí)改善氣道通氣功能，降低發(fā)生肺不張、閉塞性支氣管炎的可能性。

綜上所述，兒童RMPP尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)師應(yīng)在全面觀察患兒臨床表現(xiàn)的基礎(chǔ)上，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果，對兒童RMPP做到早識別、早診斷、早治療，避免后遺癥的發(fā)生。

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