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    結(jié)合靶向藥物綜合治療結(jié)腸癌肝及肝外轉(zhuǎn)移術(shù)后7年1例報(bào)告

    2019-03-09 11:58:36黃富全
    醫(yī)學(xué)信息 2019年1期
    關(guān)鍵詞:結(jié)腸癌

    黃富全

    關(guān)鍵詞:結(jié)腸癌;靶向藥物;RFA;TACE

    中圖分類號(hào):R735.35? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:B? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2019.01.061

    文章編號(hào):1006-1959(2019)01-0186-03

    結(jié)腸癌(colon cancer)是最常見(jiàn)癌癥之一,大約35%的患者伴肝轉(zhuǎn)移,結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)患者中位生存期僅6~12個(gè)月[1]。對(duì)有手術(shù)切除機(jī)會(huì)的結(jié)腸癌肝或肝外轉(zhuǎn)移的患者,手術(shù)切除依然是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移患者唯一獲得長(zhǎng)期生存的手段。有文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)早期結(jié)腸癌手術(shù)切除術(shù)后5年生存率可達(dá)50%~80%[2]。然而,對(duì)結(jié)腸癌肝及肝外轉(zhuǎn)移患者單一手術(shù)切除病灶,術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率極高,嚴(yán)重影響患者生存期。近年來(lái),隨著分子生物學(xué)和介入放射學(xué)科的發(fā)展,更多更有效的靶向藥物及先進(jìn)的介入治療(如RFA、TACE)應(yīng)用于結(jié)腸癌肝及肝外轉(zhuǎn)移患者,使得患者生存率得到一定程度提高[3]。目前,對(duì)結(jié)腸癌肝及肝外轉(zhuǎn)移術(shù)后行靶向藥物聯(lián)合RFA、TACE綜合治療方案的報(bào)告不多,我科對(duì)1例患者病灶切除術(shù)后結(jié)合靶向藥物等綜合治療長(zhǎng)期生存(約7年),療效滿意,現(xiàn)報(bào)告如下。

    1 臨床資料

    羅某,男,53歲?;颊咭蚍磸?fù)腹痛、便秘到醫(yī)院就診。入院查血示:WBC 8.2×109/L,PLT 150×109/L,D-二聚體0.9 mg/L,總膽紅素27.1 μmol/L,直接膽紅素13.9 μmol/L,間接膽紅素13.2 μmol/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶61 U/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶71 U/L, AFP 15.4 ng/ml,CEA 20 ng/ml,CA19-9 40 U/ml,余電解質(zhì)、腎功能、凝血功能、輸血前檢查等未見(jiàn)明顯異常。胸片、心電圖、心臟彩超未見(jiàn)明顯異常。于2011年10月29日行PET-CT提示:結(jié)腸癌(橫結(jié)腸中部?降結(jié)腸?)并:①肝臟右后葉轉(zhuǎn)移;②腸系膜淋巴結(jié)可疑;③全身(含腦)其余部位未見(jiàn)明確的轉(zhuǎn)移灶。腸鏡+病理檢查示:(降結(jié)腸)管狀腺癌Ⅰ~Ⅱ級(jí)。完善術(shù)前檢查后于2011年10月31日行橫結(jié)腸切除,被侵犯空腸切除吻合;盆底腫物切除;肝二葉腫物切除。術(shù)后病理:(結(jié)腸)管狀腺癌Ⅱ級(jí);癌浸潤(rùn)腸壁全層并浸潤(rùn)吡鄰小腸的漿膜層、肌層及粘膜下層;兩切緣無(wú)癌;(結(jié)腸旁)淋巴結(jié)1枚無(wú)癌;(小腸系膜)淋巴結(jié)1/4枚癌轉(zhuǎn)移;(右葉)肝組織有管狀腺癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后根據(jù)CSCO原發(fā)性結(jié)直腸癌診療指南選擇全身化療方案及靶向治療方案。術(shù)后給予患者Oxaliplatin1(江蘇恒瑞,50 mg/支粉針)50 mg+CF(江蘇恒瑞,0.1 g/支粉針)600 mg +5-FU(重慶普立科,5 g/支)5.0 g方案化療,治療3療程(6次),至2012年2月13日再次入院,PET-CT提示:肝包膜結(jié)節(jié)代謝活躍,考慮轉(zhuǎn)移瘤;于2月25日~28日行Oxaliplatin 150 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g(雙周)方案化療半程(1次)。同年4月15日,PET-CT提示:肝轉(zhuǎn)移瘤較前縮小。于4月21日~25日行FolFox方案化療,5月6日行CT引導(dǎo)下肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融術(shù)(RFA術(shù)),術(shù)后行FolFox方案化療。同年7月8日,PET-CT提示:肝轉(zhuǎn)移瘤代謝活躍,較前明顯增大。肝臟增強(qiáng)CT提示:肝包膜RFA術(shù)后改變。肝臟超聲造影提示:惡性造影聲像。骨ECT提示:左第六后肋骨局部代謝略活躍。

    于8月8 日行肝右葉轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)+膈肌修補(bǔ)術(shù),術(shù)后病理回報(bào)提示:中分化腺癌。術(shù)后PET-CT提示:肝周病灶代謝較為活躍,較前明顯縮小、代謝活躍程度明顯減低。于9月3日~28日行rinotecan+ Fudr方案化療2次。于10月13日~12月24日Paintumumab 400 mg +rinotecan 300 mg +fudr 250 mg肝動(dòng)脈120 h灌注方案治療,共4次。2013年2月5日~3月18日行Paintumumab 400 mg +rinotecan 300 mg +fudr 250 mg方案化療。6月19日查CEA12.17 ng/ml;肝臟MRI、超聲造影、PET-CT均提示:肝S5、S6實(shí)質(zhì)占位病變,考慮轉(zhuǎn)移。于6月30日再次行肝轉(zhuǎn)移瘤RFA術(shù)。8月3日查CEA25.23 ng/ml;肝臟MRI、超聲均提示無(wú)明顯改變(對(duì)比6月23日)。并于8月7日行肝腫物RFA術(shù),術(shù)程順利。9月11日查CEA59.26 ng/ml;PET-CT提示:肝臟數(shù)個(gè)小結(jié)節(jié)代謝較為活躍,胰腺周圍數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)代謝活躍,考慮轉(zhuǎn)移瘤;于9月24日行Paintumumab 400 mg+FOLFIRI(rinotecan 300 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g)(雙周)方案化療,復(fù)查CEA 60.35 ng/ml。2013年10月7日~2014年4月21日,CEA波動(dòng)在4.97~31.38 ng/ml,一直以Paintumumab 400 mg+FOLFIRI(rinotecan 300 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g)(雙周)方案化療,共7次。7月22日查CEA100.20 ng/ml;PET-CT提示:肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié),為新發(fā)病變,考慮轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)。于8月2日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g(雙周)方案化療,化療后CEA49.83 ng/ml。于8月27日~12月17日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g(雙周)方案化療,CEA波動(dòng)在6.50~21.24 ng/ml,共8次。2015年1月1日,CEA 20.07 ng/ml;肝臟MRI提示:肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤,較前部分結(jié)節(jié)稍增大,病灶基本同前。于1月7日行TACE術(shù),同年1月17日、1月24日分別行肝臟腫瘤微波固化術(shù),并于1月27日Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g(雙周)方案化療1程。2月9日,CEA 34.94 ng/ml;肝臟MRI提示:肝轉(zhuǎn)移瘤治療后較前好轉(zhuǎn)。遂行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6g+5-FU 6.5 g(雙周)方案化療1程。此后患者行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g(雙周)方案化療。2016年2月10日,行MRI提示:橫結(jié)腸癌多發(fā)轉(zhuǎn)移治療后,與2015年片對(duì)比:肝臟轉(zhuǎn)移瘤較前增大,增多。于2月15日行TACE術(shù), 同年3月20日、3月28日分別行肝臟腫瘤微波固化術(shù),于4月20日Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g(雙周)方案化療1程。同年6月5日,PET-CT提示:肝轉(zhuǎn)移瘤病灶代謝活躍程度有所減低,腫瘤較前縮小。于6月10日~10月27日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g(雙周)方案化療,共8次,CEA波動(dòng)在15.60~38.29 ng/ml。2017年3月5日,行MRI提示:橫結(jié)腸癌多發(fā)轉(zhuǎn)移治療后,與2016年片對(duì)比:肝臟轉(zhuǎn)移瘤部分結(jié)節(jié)較前有所減小,治療后較前好轉(zhuǎn)。于3月10日~6月25日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g(雙周)方案化療,共6次,CEA波動(dòng)在10.30~18.54 ng/ml。同年8月10日行PET-CT提示:肝S2、S3實(shí)質(zhì)占位病變,考慮轉(zhuǎn)移。于8月15日行肝轉(zhuǎn)移瘤RFA術(shù),9月8日查CEA15.63 ng/ml,肝臟MRI提示:肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤,肝病灶較前無(wú)明顯變化。于9月15日,11月20日分別行TACE術(shù),術(shù)后12月15日查CEA8.13 ng/ml。于2017年12月20日~2018年2月15日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g(雙周)方案化療,共4次。2018年3月5日,行MRI提示:橫結(jié)腸癌多發(fā)轉(zhuǎn)移治療后,與2017年片對(duì)比:肝臟轉(zhuǎn)移瘤較前增大,增多。于3月8日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g(雙周)方案化療,4月20日復(fù)查CEA8.19 ng/ml。隨訪至今,患者帶瘤生存。

    2 討論

    CRC是最常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一,男女發(fā)病率分別排在第4、3位。大約50%的患者在疾病進(jìn)展階段發(fā)展為肝轉(zhuǎn)移,高達(dá)2/3的患者死亡。手術(shù)切除可切除的病灶并留足夠的肝組織,仍是目前唯一潛在有效治療手段。但是,手術(shù)切除病灶后,患者5年生存率并未得到明顯改善,特別是對(duì)有肝轉(zhuǎn)移患者。近年來(lái)隨著腫瘤生物學(xué)的快速發(fā)展,使CRLM的治療進(jìn)入了分子靶向治療時(shí)代,使不能手術(shù)切除的多發(fā)病灶的患者受益。有文獻(xiàn)報(bào)道,CRLM如能耐受手術(shù)切除病灶并聯(lián)合靶向化療藥,將獲得更高的生存率較單獨(dú)化療[4]。分子靶向治療主要作用于腫瘤生長(zhǎng)因子受體或其下游信號(hào)通路,通過(guò)結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)并阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體胞外配體結(jié)合區(qū)域的下游信號(hào)而發(fā)揮抗腫瘤作用。Panitumumab作為一種全人源化表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)抗體,已被FDA批準(zhǔn)用于CRLM的治療中。EGFR屬于酪氨酸激酶受體家族成員,調(diào)控腫瘤細(xì)胞分化、調(diào)亡、增殖。其激活伴隨著腫瘤細(xì)胞增生、腫瘤抗調(diào)亡、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。亦可通過(guò)激活腺管上皮細(xì)胞突變及增加惡性腫瘤受體或配體超表達(dá)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。Panitumumab為臨床上常用抗EGFR生物靶向藥,其能抑制腫瘤血管生成,聯(lián)合化療藥可最大程度抗腫瘤活性,使患者受益。國(guó)內(nèi)學(xué)者劉歡等對(duì)40例結(jié)腸癌患者行Panitumumab聯(lián)合mFOLFOX6化療方案治療,對(duì)腫瘤總有效率為67.5%,且不良反應(yīng)少[5]。Panitumumab、5-FU、oxaliplatin、irinotecan聯(lián)合化療方案作為一線化療方案治療mCRC指南。

    對(duì)不可切除肝轉(zhuǎn)移局部病灶,RFA發(fā)揮著重要作用。RFA是最先也是最早應(yīng)用于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移局部治療中。對(duì)于RFA的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議,有反對(duì)者認(rèn)為RFA只能用于<3個(gè)病灶且癌灶直徑<3 cm[6]。另一爭(zhēng)議是解剖位置。當(dāng)癌細(xì)胞侵犯肝大血管時(shí),會(huì)導(dǎo)致消融不完全,進(jìn)而使得熱效應(yīng)減少。盡管這樣,RFA在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的位置仍不能被取代。對(duì)于RFA散熱效應(yīng),肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)能較好地解決這一難題。TACE通過(guò)局部化療及血管栓塞導(dǎo)致癌細(xì)胞缺血、壞死,這為TACE從分子理論水平上為治療肝癌提供依據(jù)。TACE已被證明可以延緩腫瘤進(jìn)展及血管侵襲,并可延長(zhǎng)肝癌患者存活期。TACE在治療肝轉(zhuǎn)移瘤時(shí)仍存在本身的不足:腫瘤的栓塞,不可避免地阻斷肝血供,一定程度上導(dǎo)致肝功損害;加之如果腫瘤血供較少,TACE通常不能使病變完全壞死,治療效果仍不太理想。而RFA可抵消這個(gè)缺陷,它不受血供限制,對(duì)大病灶可反復(fù)多次進(jìn)行消融,同時(shí)RFA對(duì)肝功有保護(hù)功能。本例患者,綜合應(yīng)用TACE、RFA治療,一定程度上發(fā)揮了兩種治療的優(yōu)勢(shì),使得患者生存期得到提高。

    本例患者術(shù)前、術(shù)后隨訪均行PET/CT,有研究發(fā)現(xiàn)PET/CT較傳統(tǒng)影像學(xué)檢查優(yōu)勢(shì)在于可明確術(shù)前診斷并評(píng)估可切除的病灶,使用PET/CT能使約1/3的CRLM患者改變治療方案。PET/CT對(duì)探測(cè)胃腸起源的肝轉(zhuǎn)移最為敏感,平均加權(quán)敏感度為90%~92%。PET/CT能為CRC臨床疾病分期提供額外的信息,尤其發(fā)現(xiàn)肝外疾病并約34%的患者為此改變治療方案。故PET/CT應(yīng)作為術(shù)前診斷、分期有效檢查。術(shù)后如對(duì)懷疑復(fù)發(fā)且常規(guī)檢查不明確、不明原因CEA升高亦可行PET/CT。

    Panitumumab作為單克隆靶向藥,已作為治療晚期重型轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的核心藥,其聯(lián)合5-FU、oxaliplatin、irinotecan方案使許多患者受益。此外,聯(lián)合RFA、TACE等綜合治療能顯著延長(zhǎng)患者生存期,提高生活質(zhì)量。對(duì)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例,如本病例經(jīng)積極綜合治療,仍可達(dá)到較長(zhǎng)期存活。

    參考文獻(xiàn):

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