結(jié)合靶向藥物綜合治療結(jié)腸癌肝及肝外轉(zhuǎn)移術(shù)后7年1例報(bào)告

黃富全

關(guān)鍵詞：結(jié)腸癌;靶向藥物;RFA;TACE

中圖分類號(hào)：R735.35? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.01.061

文章編號(hào)：1006-1959（2019）01-0186-03

結(jié)腸癌（colon cancer）是最常見(jiàn)癌癥之一，大約35%的患者伴肝轉(zhuǎn)移，結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者中位生存期僅6～12個(gè)月[1]。對(duì)有手術(shù)切除機(jī)會(huì)的結(jié)腸癌肝或肝外轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除依然是結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移患者唯一獲得長(zhǎng)期生存的手段。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)早期結(jié)腸癌手術(shù)切除術(shù)后5年生存率可達(dá)50%～80%[2]。然而，對(duì)結(jié)腸癌肝及肝外轉(zhuǎn)移患者單一手術(shù)切除病灶，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率極高，嚴(yán)重影響患者生存期。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)和介入放射學(xué)科的發(fā)展，更多更有效的靶向藥物及先進(jìn)的介入治療（如RFA、TACE）應(yīng)用于結(jié)腸癌肝及肝外轉(zhuǎn)移患者，使得患者生存率得到一定程度提高[3]。目前，對(duì)結(jié)腸癌肝及肝外轉(zhuǎn)移術(shù)后行靶向藥物聯(lián)合RFA、TACE綜合治療方案的報(bào)告不多，我科對(duì)1例患者病灶切除術(shù)后結(jié)合靶向藥物等綜合治療長(zhǎng)期生存（約7年），療效滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

羅某，男，53歲?；颊咭蚍磸?fù)腹痛、便秘到醫(yī)院就診。入院查血示：WBC 8.2×109/L，PLT 150×109/L，D-二聚體0.9 mg/L，總膽紅素27.1 μmol/L，直接膽紅素13.9 μmol/L，間接膽紅素13.2 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶61 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶71 U/L， AFP 15.4 ng/ml，CEA 20 ng/ml，CA19-9 40 U/ml，余電解質(zhì)、腎功能、凝血功能、輸血前檢查等未見(jiàn)明顯異常。胸片、心電圖、心臟彩超未見(jiàn)明顯異常。于2011年10月29日行PET-CT提示：結(jié)腸癌（橫結(jié)腸中部？降結(jié)腸？）并：①肝臟右后葉轉(zhuǎn)移;②腸系膜淋巴結(jié)可疑;③全身（含腦）其余部位未見(jiàn)明確的轉(zhuǎn)移灶。腸鏡+病理檢查示：（降結(jié)腸）管狀腺癌Ⅰ～Ⅱ級(jí)。完善術(shù)前檢查后于2011年10月31日行橫結(jié)腸切除，被侵犯空腸切除吻合;盆底腫物切除;肝二葉腫物切除。術(shù)后病理：（結(jié)腸）管狀腺癌Ⅱ級(jí);癌浸潤(rùn)腸壁全層并浸潤(rùn)吡鄰小腸的漿膜層、肌層及粘膜下層;兩切緣無(wú)癌;（結(jié)腸旁）淋巴結(jié)1枚無(wú)癌;（小腸系膜）淋巴結(jié)1/4枚癌轉(zhuǎn)移;（右葉）肝組織有管狀腺癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后根據(jù)CSCO原發(fā)性結(jié)直腸癌診療指南選擇全身化療方案及靶向治療方案。術(shù)后給予患者Oxaliplatin1（江蘇恒瑞，50 mg/支粉針）50 mg+CF（江蘇恒瑞，0.1 g/支粉針）600 mg +5-FU（重慶普立科，5 g/支）5.0 g方案化療，治療3療程（6次），至2012年2月13日再次入院，PET-CT提示：肝包膜結(jié)節(jié)代謝活躍，考慮轉(zhuǎn)移瘤;于2月25日～28日行Oxaliplatin 150 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g（雙周）方案化療半程（1次）。同年4月15日，PET-CT提示：肝轉(zhuǎn)移瘤較前縮小。于4月21日～25日行FolFox方案化療，5月6日行CT引導(dǎo)下肝轉(zhuǎn)移瘤射頻消融術(shù)（RFA術(shù)），術(shù)后行FolFox方案化療。同年7月8日，PET-CT提示：肝轉(zhuǎn)移瘤代謝活躍，較前明顯增大。肝臟增強(qiáng)CT提示：肝包膜RFA術(shù)后改變。肝臟超聲造影提示：惡性造影聲像。骨ECT提示：左第六后肋骨局部代謝略活躍。

于8月8 日行肝右葉轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)+膈肌修補(bǔ)術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)提示：中分化腺癌。術(shù)后PET-CT提示：肝周病灶代謝較為活躍，較前明顯縮小、代謝活躍程度明顯減低。于9月3日～28日行rinotecan+ Fudr方案化療2次。于10月13日～12月24日Paintumumab 400 mg +rinotecan 300 mg +fudr 250 mg肝動(dòng)脈120 h灌注方案治療，共4次。2013年2月5日～3月18日行Paintumumab 400 mg +rinotecan 300 mg +fudr 250 mg方案化療。6月19日查CEA12.17 ng/ml;肝臟MRI、超聲造影、PET-CT均提示：肝S5、S6實(shí)質(zhì)占位病變，考慮轉(zhuǎn)移。于6月30日再次行肝轉(zhuǎn)移瘤RFA術(shù)。8月3日查CEA25.23 ng/ml;肝臟MRI、超聲均提示無(wú)明顯改變（對(duì)比6月23日）。并于8月7日行肝腫物RFA術(shù)，術(shù)程順利。9月11日查CEA59.26 ng/ml;PET-CT提示：肝臟數(shù)個(gè)小結(jié)節(jié)代謝較為活躍，胰腺周圍數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)代謝活躍，考慮轉(zhuǎn)移瘤;于9月24日行Paintumumab 400 mg+FOLFIRI（rinotecan 300 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g）（雙周）方案化療，復(fù)查CEA 60.35 ng/ml。2013年10月7日～2014年4月21日，CEA波動(dòng)在4.97～31.38 ng/ml，一直以Paintumumab 400 mg+FOLFIRI（rinotecan 300 mg+CF 600 mg+5-FU 5.0 g）（雙周）方案化療，共7次。7月22日查CEA100.20 ng/ml;PET-CT提示：肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，為新發(fā)病變，考慮轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)。于8月2日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，化療后CEA49.83 ng/ml。于8月27日～12月17日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，CEA波動(dòng)在6.50～21.24 ng/ml，共8次。2015年1月1日，CEA 20.07 ng/ml;肝臟MRI提示：肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較前部分結(jié)節(jié)稍增大，病灶基本同前。于1月7日行TACE術(shù)，同年1月17日、1月24日分別行肝臟腫瘤微波固化術(shù)，并于1月27日Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療1程。2月9日，CEA 34.94 ng/ml;肝臟MRI提示：肝轉(zhuǎn)移瘤治療后較前好轉(zhuǎn)。遂行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療1程。此后患者行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療。2016年2月10日，行MRI提示：橫結(jié)腸癌多發(fā)轉(zhuǎn)移治療后，與2015年片對(duì)比：肝臟轉(zhuǎn)移瘤較前增大，增多。于2月15日行TACE術(shù)， 同年3月20日、3月28日分別行肝臟腫瘤微波固化術(shù)，于4月20日Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg+CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療1程。同年6月5日，PET-CT提示：肝轉(zhuǎn)移瘤病灶代謝活躍程度有所減低，腫瘤較前縮小。于6月10日～10月27日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，共8次，CEA波動(dòng)在15.60～38.29 ng/ml。2017年3月5日，行MRI提示：橫結(jié)腸癌多發(fā)轉(zhuǎn)移治療后，與2016年片對(duì)比：肝臟轉(zhuǎn)移瘤部分結(jié)節(jié)較前有所減小，治療后較前好轉(zhuǎn)。于3月10日～6月25日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，共6次，CEA波動(dòng)在10.30～18.54 ng/ml。同年8月10日行PET-CT提示：肝S2、S3實(shí)質(zhì)占位病變，考慮轉(zhuǎn)移。于8月15日行肝轉(zhuǎn)移瘤RFA術(shù)，9月8日查CEA15.63 ng/ml，肝臟MRI提示：肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，肝病灶較前無(wú)明顯變化。于9月15日，11月20日分別行TACE術(shù)，術(shù)后12月15日查CEA8.13 ng/ml。于2017年12月20日～2018年2月15日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，共4次。2018年3月5日，行MRI提示：橫結(jié)腸癌多發(fā)轉(zhuǎn)移治療后，與2017年片對(duì)比：肝臟轉(zhuǎn)移瘤較前增大，增多。于3月8日行Paintumumab 400 mg+Oxaliplatin 150 mg +CF 0.6 g+5-FU 6.5 g（雙周）方案化療，4月20日復(fù)查CEA8.19 ng/ml。隨訪至今，患者帶瘤生存。

2 討論

CRC是最常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一，男女發(fā)病率分別排在第4、3位。大約50%的患者在疾病進(jìn)展階段發(fā)展為肝轉(zhuǎn)移，高達(dá)2/3的患者死亡。手術(shù)切除可切除的病灶并留足夠的肝組織，仍是目前唯一潛在有效治療手段。但是，手術(shù)切除病灶后，患者5年生存率并未得到明顯改善，特別是對(duì)有肝轉(zhuǎn)移患者。近年來(lái)隨著腫瘤生物學(xué)的快速發(fā)展，使CRLM的治療進(jìn)入了分子靶向治療時(shí)代，使不能手術(shù)切除的多發(fā)病灶的患者受益。有文獻(xiàn)報(bào)道，CRLM如能耐受手術(shù)切除病灶并聯(lián)合靶向化療藥，將獲得更高的生存率較單獨(dú)化療[4]。分子靶向治療主要作用于腫瘤生長(zhǎng)因子受體或其下游信號(hào)通路，通過(guò)結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）并阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體胞外配體結(jié)合區(qū)域的下游信號(hào)而發(fā)揮抗腫瘤作用。Panitumumab作為一種全人源化表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）抗體，已被FDA批準(zhǔn)用于CRLM的治療中。EGFR屬于酪氨酸激酶受體家族成員，調(diào)控腫瘤細(xì)胞分化、調(diào)亡、增殖。其激活伴隨著腫瘤細(xì)胞增生、腫瘤抗調(diào)亡、轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。亦可通過(guò)激活腺管上皮細(xì)胞突變及增加惡性腫瘤受體或配體超表達(dá)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。Panitumumab為臨床上常用抗EGFR生物靶向藥，其能抑制腫瘤血管生成，聯(lián)合化療藥可最大程度抗腫瘤活性，使患者受益。國(guó)內(nèi)學(xué)者劉歡等對(duì)40例結(jié)腸癌患者行Panitumumab聯(lián)合mFOLFOX6化療方案治療，對(duì)腫瘤總有效率為67.5%，且不良反應(yīng)少[5]。Panitumumab、5-FU、oxaliplatin、irinotecan聯(lián)合化療方案作為一線化療方案治療mCRC指南。

對(duì)不可切除肝轉(zhuǎn)移局部病灶，RFA發(fā)揮著重要作用。RFA是最先也是最早應(yīng)用于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移局部治療中。對(duì)于RFA的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議，有反對(duì)者認(rèn)為RFA只能用于<3個(gè)病灶且癌灶直徑<3 cm[6]。另一爭(zhēng)議是解剖位置。當(dāng)癌細(xì)胞侵犯肝大血管時(shí)，會(huì)導(dǎo)致消融不完全，進(jìn)而使得熱效應(yīng)減少。盡管這樣，RFA在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的位置仍不能被取代。對(duì)于RFA散熱效應(yīng)，肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）能較好地解決這一難題。TACE通過(guò)局部化療及血管栓塞導(dǎo)致癌細(xì)胞缺血、壞死，這為TACE從分子理論水平上為治療肝癌提供依據(jù)。TACE已被證明可以延緩腫瘤進(jìn)展及血管侵襲，并可延長(zhǎng)肝癌患者存活期。TACE在治療肝轉(zhuǎn)移瘤時(shí)仍存在本身的不足：腫瘤的栓塞，不可避免地阻斷肝血供，一定程度上導(dǎo)致肝功損害;加之如果腫瘤血供較少，TACE通常不能使病變完全壞死，治療效果仍不太理想。而RFA可抵消這個(gè)缺陷，它不受血供限制，對(duì)大病灶可反復(fù)多次進(jìn)行消融，同時(shí)RFA對(duì)肝功有保護(hù)功能。本例患者，綜合應(yīng)用TACE、RFA治療，一定程度上發(fā)揮了兩種治療的優(yōu)勢(shì)，使得患者生存期得到提高。

本例患者術(shù)前、術(shù)后隨訪均行PET/CT，有研究發(fā)現(xiàn)PET/CT較傳統(tǒng)影像學(xué)檢查優(yōu)勢(shì)在于可明確術(shù)前診斷并評(píng)估可切除的病灶，使用PET/CT能使約1/3的CRLM患者改變治療方案。PET/CT對(duì)探測(cè)胃腸起源的肝轉(zhuǎn)移最為敏感，平均加權(quán)敏感度為90%～92%。PET/CT能為CRC臨床疾病分期提供額外的信息，尤其發(fā)現(xiàn)肝外疾病并約34%的患者為此改變治療方案。故PET/CT應(yīng)作為術(shù)前診斷、分期有效檢查。術(shù)后如對(duì)懷疑復(fù)發(fā)且常規(guī)檢查不明確、不明原因CEA升高亦可行PET/CT。

Panitumumab作為單克隆靶向藥，已作為治療晚期重型轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的核心藥，其聯(lián)合5-FU、oxaliplatin、irinotecan方案使許多患者受益。此外，聯(lián)合RFA、TACE等綜合治療能顯著延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量。對(duì)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例，如本病例經(jīng)積極綜合治療，仍可達(dá)到較長(zhǎng)期存活。

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