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    鹽酸美金剛的合成工藝研究

    2019-03-09 02:08:36徐淑周曲寶慧管方方
    山東化工 2019年3期
    關(guān)鍵詞:金剛烷二甲基金剛

    徐淑周,曲寶慧,管方方

    (1.煙臺藥物研究所,山東 煙臺 264000;2.山東恒欣藥業(yè)有限公司,山東 臨沂 276000)

    阿爾茨海默癥(alzheimer's disease,AD)是一種不可逆的、記憶力衰退的腦部疾病,表現(xiàn)為漸進(jìn)性的認(rèn)知障礙,與行為和神經(jīng)的紊亂以及功能障礙相關(guān)聯(lián)。這種神經(jīng)退行性疾病是老年人常見的疾病之一[1]。目前,已經(jīng)被證實全世界大約有3560萬人患有AD,這一數(shù)字預(yù)期到2030年將會達(dá)到6570萬,到2050年更是高達(dá)1.2億[1]。鹽酸美金剛(memantine hydrochloride),化學(xué)名:1-氨基-3,5-二甲基金剛烷鹽酸鹽,是德國Merz公司開發(fā)的老年癡呆治療藥,首次在德國上市并陸續(xù)在其他國家上市。美金剛為非競爭性的、中等強(qiáng)度快速電壓門控的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,能夠阻止細(xì)胞內(nèi)鈣的超載并抑制興奮氨基酸的興奮毒性,對血管型癡呆和阿爾茨海默型癡呆有良好的療效,成為第一個用于治療中、重度的老年癡呆藥物,且副作用發(fā)生率低[2]。隨著我國人口老齡化程度的不斷加深,AD的患病率也在逐年提高,因此,鹽酸美金剛顯示出很好的市場前景,需要進(jìn)一步開發(fā)合成工藝來適應(yīng)生產(chǎn)需求。

    關(guān)于鹽酸美金剛的制備方法,目前國內(nèi)外文獻(xiàn)報道主要有以下7種方法:尿素法、格式法、氯化法、甲酰胺法、直接氨化法、硝化法和乙腈法[3]。在現(xiàn)有的制備方法中,乙腈法最適合于推向工業(yè)化生產(chǎn)。根據(jù)文獻(xiàn)報道[4-14],乙腈法主要存在以下缺點:(1)Ritter反應(yīng)周期長,均采用大量的濃硫酸作為溶劑,后處理過程中會產(chǎn)生大量高濃度的廢酸水,處理難度大且環(huán)境不友好,工業(yè)能耗較大;(2)反應(yīng)后處理或純化過程中采用苯、甲苯、氯仿和乙醚等對環(huán)境和人體危害較大的溶劑;(3)工藝收率較低,生產(chǎn)成本較高,阻礙了生產(chǎn)的進(jìn)一步發(fā)展。

    本文以1,3-二甲基金剛烷(2)為起始物料,先進(jìn)行溴代反應(yīng)得到1-溴-3,5-二甲基金剛烷(3),然后通過Ritter反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷(4);最后經(jīng)過水解反應(yīng)并成鹽得到高純度的鹽酸美金剛(1)。鹽酸美金剛(1)的合成路線見圖1。

    圖1 鹽酸美金剛的合成路線

    1 實驗部分

    1.1 主要儀器和試劑

    用PerkinElmer 2400 SERIES-II型元素分析儀進(jìn)行元素組成分析,用Bruker WNMR-1-500MHz核磁共振譜儀進(jìn)行1H NMR和13C NMR分析(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)),用Agilent 7890A氣相色譜儀進(jìn)行產(chǎn)品純度分析。

    1,3-二甲基金剛烷(天津民祥生物醫(yī)藥股份有限公司),其余試劑均為工業(yè)純。

    1.2 實驗方法

    1.2.1 1-溴-3,5-二甲基金剛烷的合成

    在三口瓶中加入1,3-二甲基金剛烷200 g(1.217 mol,1.0 eq),加熱至70~75 ℃,滴加入溴素300 mL,滴加完畢后反應(yīng)20 h。冷卻至室溫,冰水浴冷卻下加入二氯甲烷400 mL和飽和亞硫酸氫鈉溶液800 mL,攪拌30 min后靜置分層,分得有機(jī)相。水相用二氯甲烷(100 mL×2次)萃取,合并有機(jī)相,用水(300 mL×3次)洗滌。無水硫酸鎂干燥后過濾,濃縮,減壓蒸餾,收集80~82℃餾份,得到無色透明液體273 g,收率92%。

    1.2.2 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷的合成

    在三口瓶中依次加入1-溴-3,5-二甲基金剛烷150 g(0.617 mol,1.0 eq),乙腈350 mL,攪拌至基本溶清。控制溫度在20~30 ℃,滴加入濃硫酸49 mL(0.925 mol,1.5 eq),滴加完畢后升溫至60~65 ℃攪拌反應(yīng)4 h。降至室溫,將反應(yīng)液加入1050 mL預(yù)冷至0~10℃的水中,攪拌析晶2 h。過濾,水洗滌后抽干得濕品,(60±5) ℃真空干燥,得到類白色固體131 g,收率96%。

    1.2.3 鹽酸美金剛的合成

    在三口瓶中依次加入1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷120 g(0.542 mol,1.0 eq)、乙二醇600 mL和氫氧化鈉130 g(3.252 mol,6.0 eq),升溫至120~130 ℃攪拌反應(yīng)12 h。將反應(yīng)液降溫至20~30 ℃,加入1800 mL水和800 mL二氯甲烷,分液,有機(jī)層用水(300 mL×3次)洗滌。無水硫酸鎂干燥后過濾,蒸干母液,加入丙酮600 mL溶解,用30%鹽酸乙醇溶液調(diào)節(jié)pH值=4,析出大量固體,攪拌析晶2 h,過濾,(50±5) ℃真空干燥,得到類白色固體103 g,收率94%。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 1-溴-3,5-二甲基金剛烷的合成

    參考文獻(xiàn)[4-8]的制備方法,通過Neat反應(yīng),在無溶劑反應(yīng)體系下,直接反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)后處理中,文獻(xiàn)[4]采用直接蒸除未反應(yīng)的溴素,然后分兩次加入正己烷并減壓旋蒸,除去殘留量的溴素,該后處理操作需要多次加入正己烷并且長時間蒸餾,工業(yè)操作周期長且能耗較大。我們在反應(yīng)結(jié)束后,直接采取萃取和洗滌的方法除去未反應(yīng)的溴素和其他雜質(zhì),方法簡便易操作,工藝周期短,有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

    2.2 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷的合成

    1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷是鹽酸美金剛合成工藝中的關(guān)鍵中間體,目前文獻(xiàn)[5-13]中均采用Ritter反應(yīng)來制備,以濃硫酸作溶劑,與乙腈反應(yīng)生成乙酰氨基。該步反應(yīng)中由于加入了大量的濃硫酸,后處理中需要加入更大量的水來淬滅反應(yīng)和稀釋反應(yīng)液,從而產(chǎn)生了大量的高濃度廢酸水污染環(huán)境,此外,在稀釋過程中強(qiáng)酸性和放熱給生產(chǎn)操作帶來了一定的危險性,且由于反應(yīng)過程的劇烈放熱,文獻(xiàn)一般采用低溫反應(yīng)12 h以上,工藝周期較長。我們在工藝研究過程中,以乙腈為反應(yīng)溶劑,加入反應(yīng)當(dāng)量的濃硫酸作為催化劑,發(fā)現(xiàn)在60~65 ℃時,4 h就能順利完成反應(yīng),然后倒入冰水中析出固體,干燥后就可以直接投入下步反應(yīng)。

    2.3 鹽酸美金剛的合成

    由于位阻作用大的原因,該步反應(yīng)需要在較高的溫度下才能完成水解反應(yīng)。文獻(xiàn)[5-14]中分別采用了聚乙二醇400、乙二醇/水、二甘醇和水四種體系,反應(yīng)結(jié)束后采用毒性較大的苯、甲苯、氯仿等溶劑處理,然后成鹽酸并通過進(jìn)一步的精制純化來提高產(chǎn)品純度。我們通過實驗研究發(fā)現(xiàn):乙二醇體系反應(yīng)時間短,溫度低,后處理更加簡便。我們采用丙酮/鹽酸乙醇體系成鹽酸鹽,避開了乙醚、氯仿等易燃有毒溶劑,析出產(chǎn)品收率高,純度好。鹽酸美金剛為白色結(jié)晶固體,GC純度 ≥ 99.9%(USP40檢驗方法),元素分析(C12H21N·HCl)實測值與理論值之差均小于0.3%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6 ),δ:0.86(s,6H),1.09~1.18(m,2H),1.30(d,4H),1.46~1.54(m,4H),1.70(d,2H),2.15(t,1H),8.33(s,3H,NH2·HCl);13C NMR(500MHz,DMSO-d6 ),δ:28.99,29.48,31.79,38.33,41.42,45.74,4.42,52.26。

    3 結(jié)論

    本文以1,3-二甲基金剛烷為起始原料,經(jīng)過溴代反應(yīng)、Ritter反應(yīng)、堿性水解和成鹽得到高純度的鹽酸美金剛,產(chǎn)品總收率為82 %,GC純度 ≥ 99.9%。對鹽酸美金剛合成工藝進(jìn)行了系統(tǒng)研究和優(yōu)化,使反應(yīng)條件溫和,后處理操作簡便,工藝收率提高,生產(chǎn)成本降低,更易于工業(yè)化生產(chǎn)。此工藝具有較大的工業(yè)價值和潛在的社會經(jīng)濟(jì)效益。

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