異煙肼及地塞米松鞘內(nèi)注射治療對結(jié)核性腦膜炎病人腦脊液中炎性因子及IgA、IgG水平的影響

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結(jié)核性腦膜炎屬于非化膿性炎癥性疾病，多由結(jié)核分枝桿菌侵入腦膜所致，可累及腦血管和腦實質(zhì)，主要臨床表現(xiàn)為視力減退、嘔吐、高熱、頭痛等，其發(fā)病率呈上升趨勢，據(jù)調(diào)查，在神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核中，結(jié)核性腦膜炎所占比例高達70%[1]。該病早期癥狀較為隱匿，病情呈進行性發(fā)展，能夠增加血管屏障通透性，誘發(fā)腦梗死、神經(jīng)麻痹等疾病，如不能得到及時有效控制，可造成肢體功能障礙甚至死亡，嚴(yán)重危及病人生命安全[2]。目前臨床多采用藥物治療結(jié)核性腦膜炎，利福平、乙胺丁醇等均是臨床常用藥物，能夠改善臨床癥狀，但作用靶點較為單一，整體治療效果不佳[3]。異煙肼、地塞米松也是臨床治療結(jié)核性腦膜炎常用藥物，作為常見抗結(jié)核藥物和糖皮質(zhì)激素類藥物，通過鞘內(nèi)注射方式，可靶向治療關(guān)鍵部位，提高該部位藥物濃度，提高臨床療效[4]。本研究采用異煙肼聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎病人，以期為此類病人臨床用藥的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年10月—2016年12月我院收治的結(jié)核性腦膜炎病人92例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組，男29例，女17例；年齡23～68(39.46±10.25)歲；病程1～5(3.68±1.12)年；臨床分期：Ⅰ期12例，Ⅱ期19例，Ⅲ期15例；臨床癥狀：偏癱14例，肢體麻木23例，高熱18例；格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評分：4～16(7.96±1.25)分。對照組，男26例，女20例；年齡21～65(39.57±10.23)歲；病程1～6(3.72±1.14)年；臨床分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期18例，Ⅲ期17例；臨床癥狀：偏癱16例，肢體麻木25例，高熱19例；GCS評分5～15(7.89±1.31)分。兩組性別、年齡、病程、臨床分期、癥狀、GCS評分等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)腦脊液檢查確診；②年齡≥18歲；③符合鞘內(nèi)注射使用指證：顱內(nèi)壓升高，藥物治療效果不明顯；腦脊液炎癥控制不佳；腦脊液蛋白含量≥3.0 g/L；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重全身感染者；②自身有免疫系統(tǒng)疾?。虎酆喜?yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾??；④對本研究所使用藥物過敏者；⑤患有視聽、失語、認知等功能障礙；⑥依從性差，無法配合本研究者。

1.3 治療方法 兩組均給予甘露醇降顱壓、營養(yǎng)支持等對癥治療。對照組：給予常規(guī)藥物治療。利福平(0.15 g，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21021905，沈陽紅旗制藥有限公司)每次0.45 g；乙胺丁醇(0.25 g，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33021602，杭州民生藥業(yè)有限公司)每次0.75 g；異煙肼(0.1 g，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44020699，廣東華南藥業(yè)集團有限公司)每次0.3 g。均為1次/日，4周/療程，持續(xù)治療2個療程。

觀察組：在對照組基礎(chǔ)上給予異煙肼聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射治療。對病人實施腰椎穿刺，成功后測量腦脊液壓力，抽取4～6 mL腦脊液，將50 mg異煙肼、3～5 mg地塞米松與等量氯化鈉溶液混合均勻后，進行鞘內(nèi)注射置換治療，2～3次/周，4周為1個療程，持續(xù)治療2個療程。

1.4 觀察指標(biāo) 臨床療效：頭痛、嘔吐等臨床癥狀明顯緩解，腦膜刺激征消失，腦脊液壓力、生化指標(biāo)等檢查接近正常；有效：頭痛、嘔吐等臨床癥狀有所緩解，腦膜刺激征減輕，腦脊液壓力、生化指標(biāo)等檢查有所好轉(zhuǎn)；無效：頭痛、嘔吐等臨床癥狀、腦膜刺激征、腦脊液壓力、生化指標(biāo)等無改善甚至加重。癥狀緩解時間：觀察并統(tǒng)計腦脊液蛋白、頭痛頸強、腦脊液細胞、體溫、腦脊液壓力緩解時間。腦脊液生化指標(biāo)：分別于治療前后采用自動化分析儀檢測腦脊液細胞計數(shù)、氯化物、蛋白含量、葡萄糖水平。炎性因子：分別于治療前后檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、白介素-6(interleukin -6，IL-6)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)。采集病人腦脊液2 mL，嚴(yán)格按照試劑盒說明書，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測。IgA、IgG水平：分別于治療前后檢測IgA、IgG水平，采集病人腦脊液2 mL，采用全自動生化分析儀分析，使用速率散射比濁法檢測。不良反應(yīng)：觀察治療期間是否出現(xiàn)電解質(zhì)異常、視聽障礙、肢體運動障礙、低顱壓性頭痛等不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組總有效率為89.13%，顯著高于對照組的71.74%(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 癥狀緩解時間比較 觀察組腦脊液蛋白、腦脊液細胞、體溫、腦脊液壓力恢復(fù)時間以及頭痛頸強消失時間顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組癥狀恢復(fù)時間比較(±s) d

2.3 腦脊液生化指標(biāo)比較 治療前兩組細胞計數(shù)、氯化物、蛋白含量、葡萄糖水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組細胞計數(shù)、蛋白含量顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組，兩組氯化物、葡萄糖水平顯著高于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組腦脊液生化指標(biāo)比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.4 炎性因子比較 治療前兩組TNF-α、IL-6、CRP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組TNF-α、IL-6、CRP水平顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組炎性因子比較(±s)

與本組治療前比較，1)P<0.05

2.5 IgA、IgG水平比較 治療前兩組IgA、IgG水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組IgA、IgG水平顯著低于治療前(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組IgA、IgG水平比較(±s)

2.6 不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)視聽障礙2例，肢體運動障礙1例，低顱壓性頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.70%；對照組出現(xiàn)電解質(zhì)異常3例，視聽障礙4例，肢體運動障礙3例，低顱壓性頭痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.09%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.842，P=0.028)。

3 討 論

結(jié)核性腦膜炎屬于臨床常見神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，大量研究證實，結(jié)核性腦膜炎與機體免疫功能降低存在密切聯(lián)系[6]。在機體免疫系統(tǒng)中，免疫球蛋白是重要組成部分，其中IgA、IgG主要發(fā)揮抗感染作用[7]。在腦脊液中，IgA是主要抗體；IgG分子量最小，可通過血腦屏障，也是腦脊液的主要抗體。結(jié)核性腦膜炎以腦膜病變?yōu)橹鳎X細胞與血腦屏障均受到嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致IgA、IgG水平明顯升高[8]。另有研究表明，結(jié)核性腦膜炎與炎癥反應(yīng)具有密切聯(lián)系[9]。結(jié)核桿菌可激活巨噬細胞、中性粒細胞、單核等細胞，從而釋放TNF-α等，促進炎癥反應(yīng)[10]。TNF-α具有多種生物學(xué)功能，主要由單核巨噬細胞分泌，可有效調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，其可激活免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生抗菌、抗病毒作用；其水平過高時可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[11]。有資料顯示，TNF-α可透過血腦屏障，影響腦中物質(zhì)運輸，處于高水平時可導(dǎo)致腦組織缺氧，使機體持續(xù)高熱[12]。IL-6屬于特異性糖蛋白，主要由淋巴細胞分泌，可啟動炎性級聯(lián)反應(yīng)[13]。結(jié)核分枝桿菌通過刺激單核巨噬細胞而釋放IL-6，從而引起發(fā)熱等炎癥反應(yīng)。CRP是急性時相蛋白，機體受到炎癥性刺激時產(chǎn)生，可增強巨噬細胞作用，有效清除病原微生物，提高機體免疫功能。其與機體感染程度聯(lián)系密切。有研究發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后，腦脊液中CRP水平明顯升高[14]。

目前利福平、乙胺丁醇等是治療結(jié)核性腦膜炎常用藥物，但整體治療效果不佳。異煙肼是常用抗結(jié)核藥物，生物膜穿透性較強，在疾病活躍期或靜止期均能殺傷結(jié)核桿菌。但單純使用時需維持較高濃度，對肝腎造成嚴(yán)重損害[15]。地塞米松是腎上腺糖皮質(zhì)激素類藥物，可有效降低細胞膜通透性，減輕腦水腫和中毒癥狀，通過抗炎可防止腦軟化，進而防止蛛網(wǎng)膜下腔梗阻。異煙肼聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎，可減少異煙肼劑量，通過減少肝臟乙酰化，降低肝毒性，并維持腦脊液中有效濃度[16]。鞘內(nèi)注射可直接作用于關(guān)鍵部位，快速達到殺菌濃度，并發(fā)揮抗炎、抗毒作用。治療時應(yīng)用腦脊液置換術(shù)，通過置換適量腦脊液，快速降低顱內(nèi)壓，改善臨床癥狀。加快腦脊液循環(huán)和藥物滲透，從而改善血液環(huán)境[17]。此外異煙肼聯(lián)合地塞米松可改善毛細血管通透性，對血腦脊液屏障具有保護作用，通過與生理鹽水進行置換，可減少炎性滲出，清除炎性因子，靶向性良好，通過提高局部藥物濃度，從而有效清除結(jié)核分枝桿菌，提高治療效果。

有研究表明，采用異煙肼聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎，可有效改善臨床癥狀，提高治療效果[18]。本研究結(jié)果顯示：觀察組腦脊液蛋白、腦脊液細胞、體溫、腦脊液壓力恢復(fù)時間、頭痛頸強消失時間及總有效率優(yōu)于對照組，表明二者聯(lián)合能夠提高臨床治療效果。有研究對結(jié)核性腦膜炎病人實施異煙肼聯(lián)合地塞米松治療，于治療后對病人腦脊液生化指標(biāo)進行觀察，發(fā)現(xiàn)其水平得到明顯改善[19]。本研究結(jié)果顯示：觀察組細胞計數(shù)、氯化物、蛋白含量、葡萄糖水平優(yōu)于對照組，提示二者聯(lián)合使用可保護血腦脊液屏障。本研究對與結(jié)核性腦膜炎相關(guān)的炎性因子進行檢測，結(jié)果顯示：觀察組TNF-α、IL-6、CRP水平優(yōu)于對照組，提示異煙肼聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射具有良好抗炎作用。有研究表明，使用異煙肼聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎，可有效改善免疫球蛋白功能[20]。本研究結(jié)果顯示：觀察組IgA、IgG水平優(yōu)于對照組，與上述研究結(jié)果相似，提示與二者聯(lián)合減輕炎性滲出，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究進一步對治療后安全性進行觀察，結(jié)果顯示：觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示與二者聯(lián)合減少異煙肼全身藥物用量，從而減輕不良反應(yīng)。

綜上所述，采用異煙肼聯(lián)合地塞米松鞘內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎，可有效改善臨床癥狀和腦脊液生化指標(biāo)，降低TNF-α、IL-6、CRP水平和IgA、IgG水平，減少不良反應(yīng)，提高臨床療效。但由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，有待今后擴大樣本量進行深入研究。