2型糖尿病男性患者血清尿酸水平與骨密度的關(guān)系

胡宇，蘭菲，唐丹，林墾，楊閻峙，張勤

(成都市第一人民醫(yī)院·法國(guó)蒙彼利埃-中國(guó)成都內(nèi)分泌代謝疾病研究所,成都 610041)

血清尿酸(UA)由黃嘌呤氧化酶作用產(chǎn)生，是人體嘌呤代謝的終產(chǎn)物。過(guò)高的血清UA水平可能會(huì)導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎結(jié)石或其他疾病。近年研究表明，血清UA是一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑，能有效清除超氧化物、羥基自由基和單線態(tài)氧及強(qiáng)氧化劑過(guò)氧亞硝酸鹽的形成。血清UA的抗氧化活性遠(yuǎn)高于維生素和酶抗氧化劑等其他抗氧化劑，約占人體血漿中抗氧化活性的50%。此外，血清UA在血液循環(huán)中不僅可增加血漿的抗氧化能力，還能降低正常人群運(yùn)動(dòng)相關(guān)的氧化應(yīng)激。大量證據(jù)表明，氧化應(yīng)激和低循環(huán)抗氧化劑的濃度在骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[1]。因此，血清UA的抗氧化作用有可能具有預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的作用。骨質(zhì)疏松癥是與糖尿病相關(guān)的慢性并發(fā)癥之一。1型糖尿病和2型糖尿病(T2DM)均可影響骨密度(BMD)并增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),盡管T2DM患者BMD值正?；蛏愿?但比非糖尿病者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[2],表明T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加可能是由于骨質(zhì)量受損(與BMD值不一致)和骨骼外的因素,但與糖尿病相關(guān)的骨折具體機(jī)制和影響B(tài)MD值的因素并未完全清楚。研究表明，高尿酸血癥是胰島素抵抗和糖尿病發(fā)展新的危險(xiǎn)因素[3]。而在代謝綜合征、心血管疾病和慢性腎臟疾病等一系列疾病中，血清UA水平常顯著升高[4]。此外，過(guò)高血清UA水平可使糖尿病患者病情惡化而導(dǎo)致患者骨骼脆弱，從而間接加速T2DM患者的骨量流失。那么糖尿病患者中，高水平的血清UA是否仍然與較高的BMD有關(guān)有待研究。2014年1月～2017年12月，我們研究了T2DM男性患者不同血清UA水平與不同部位BMD、骨量異常的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月1日～2017年12月31日于我院內(nèi)分泌科住院的T2DM男性患者，排除標(biāo)準(zhǔn)：30歲以下男性；惡性腫瘤患者、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性肝臟疾病、慢性腎臟疾病和泌尿系結(jié)石、痛風(fēng)急性期、甲狀腺和甲狀旁腺功能異常，使用可能影響血清UA水平或骨骼新陳代謝的藥物，如鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、阿司匹林、二磷酸鹽制劑、性激素治療用藥、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑等。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格排除后，共有546例男性T2DM者被納入研究。本項(xiàng)研究得到成都市第一人民醫(yī)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，并且獲得了所有患者的知情同意。

1.2 研究方法 記錄T2DM患者的年齡、糖尿病病程等基本資料；測(cè)定人體參數(shù)，包括身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：體質(zhì)量(kg)/身高(m2)?；颊呖崭?、脫鞋去帽、穿單衣，采用統(tǒng)一的測(cè)量工具測(cè)量。所有研究對(duì)象禁食6 h以上，于清晨采集空腹肘靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血清鈣(Ca)、磷(P)、UA和肌酐(Cr)水平。根據(jù)血清UA水平分為三組：組1為82～300 μmol/L，組2為300～400 μmol/L和組3為400～566 μmol/L。采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖(FPG)水平，采用放射免疫法檢測(cè)空腹胰島素(FINS)水平，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)甲狀旁腺激素(PTH)水平及血清25羥維生素D[(25-(OH)D]，采用離子交換高效液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

1.3 BMD測(cè)定 應(yīng)用雙能X線骨密度儀( Lunar DPX，美國(guó) GE公司)測(cè)定患者腰椎(L1～4)、股骨頸(FN)和全髖(TH)的BMD。將所測(cè)值與同性別年輕成年人正常數(shù)據(jù)比較,得出T評(píng)分(即SD)。根據(jù)《2011 年中國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》推薦標(biāo)準(zhǔn)，T≥-1.0為骨量正常，-2.5

2 結(jié)果

2.1 研究人群的一般特征及組間的生化指標(biāo)、BMD比較 見(jiàn)表1。

表1 T2DM患者的一般特征及不同血清UA水平患者臨床資料比較

2.2 T2DM患者各因素間的相關(guān)性分析及血清UA水平與不同部位BMD的關(guān)系 身高(r=0.266)、體質(zhì)量(r=0.327)、BMI(r=0.239)、血清PTH(r=0.168)和Cr(r=0.401)與血清UA水平呈正相關(guān)(P均<0.05)；而血清UA水平與L1～4(r=0.341)、FN(r=0.362)和TH(r=0.337)的BMD呈正相關(guān)(P均<0.05)。經(jīng)過(guò)調(diào)整后的多元線性回歸模型顯示，在矯正了年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、糖尿病病程及血清Ca、P、PTH、Cr、FPG、FINS、25-(OH)D混雜因素后，血清UA水平仍顯示出與L1～4、FN、TH部位BMD的正相關(guān)關(guān)系(AdjustedR2：0.174～0.311，P均<0.01)。

2.3 各組骨量異常的患病風(fēng)險(xiǎn)分析 符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)患者的總體比例為6.0%(33/546)，符合骨量異常患者的比例為28.4%(155/546)。組1、2、3骨質(zhì)疏松患者的比例分別為12.6%(23/182)、3.8%(7/182)和1.6%(3/182)；骨量異常患者的比例分別為34.1%(62/182)、29.1%(53/182)和22.0%(40/182)。血清UA水平與骨量異常的發(fā)病均呈顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而對(duì)潛在的混雜因素進(jìn)行矯正后，仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；在模型2和模型3中，組1年齡因素對(duì)骨量異常的發(fā)病無(wú)顯著影響，而組2、組3中，兩者呈正相關(guān)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；組1血清PTH水平與骨量異常的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而FPG水平與骨量異常的發(fā)病呈正相關(guān)(P<0.05)，但隨著血清UA水平的升高(組2、組3)，其相關(guān)性消失；FINS水平在組1與骨量異常的發(fā)病無(wú)關(guān)，但在組2、組3中，兩者呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 二元Logistic回歸分析不同血清UA水平分組中骨量異常的患病風(fēng)險(xiǎn)

注：模型1：未加入矯正因素；模型2：矯正年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、糖尿病病程；模型3：矯正除模型1因素外，再加血清Ca、P、PTH、Cr、FPG、FINS、25-(OH)D。

3 討論

我們的研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM男性患者中，較高的血清UA水平與較高的BMD存在相關(guān)性；而在不同血清UA水平分組患者中，骨量減少或骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。近年越來(lái)越多的流行病學(xué)證據(jù)表明，血清UA對(duì)骨骼健康的保護(hù)作用。從Nabipour等[5]首先報(bào)道了老年男性血清UA水平和骨骼健康之間的關(guān)系，近年來(lái)其他一些流行病學(xué)研究表明，無(wú)論是在年輕男性還是中年男性，還是在絕經(jīng)后的女性中，較高的血清UA水平均與BMD、較低的骨量流失和較低的脊椎骨折發(fā)生率呈正相關(guān)。Ahn等[6]研究顯示，在健康的絕經(jīng)后婦女中，血清UA水平與骨量呈正相關(guān)，并且與骨量流失和脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。在兩項(xiàng)分別針對(duì)25～54歲和70歲以上男性的研究也發(fā)現(xiàn)，血清UA水平與BMD呈正相關(guān)，且較高的血清UA水平與男性骨折風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)[7]。血清UA對(duì)骨骼有保護(hù)作用[8,9]。最近的研究(包括19項(xiàng)大型社區(qū)人群的Meta分析)表明高尿酸血癥與較高的BMD和較低的骨折風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[10]。因此，我們的研究結(jié)論與這些研究基本一致，血清UA可能對(duì)骨骼的新陳代謝存在有益的臨床作用。

氧化應(yīng)激已經(jīng)被確認(rèn)為一種能減弱成骨細(xì)胞的活性及骨形成潛在的機(jī)制，并且在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展中起著重要作用[11]?；钚匝?ROS)已被證明可以通過(guò)調(diào)節(jié)對(duì)細(xì)胞敏感的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，抑制成骨細(xì)胞在體外的分化和增殖。ROS可以通過(guò)直接刺激破骨細(xì)胞的分化，或間接增加NF-κB的配體(一種成骨細(xì)胞活化劑)的表達(dá)，從而改善骨吸收。血清UA是人類嘌呤代謝的最終分解產(chǎn)物，在代謝應(yīng)激過(guò)程中，UA可通過(guò)自由基清除能力發(fā)揮強(qiáng)有力的內(nèi)源性抗氧化劑作用。有動(dòng)物研究表明，在小鼠體內(nèi)使用UA治療，可劑量依賴地抑制破骨細(xì)胞活性，且可以顯著減少破骨細(xì)胞前體中的ROS含量[12]。因此，血清UA可能由于其抗氧化性而與骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。此外，UA的抗氧化特性還可幫助人體抵抗衰老、氧化應(yīng)激和由氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷，尤其是在心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中。

目前研究認(rèn)為，血清UA水平升高是T2DM新的危險(xiǎn)因素。過(guò)高的血清UA水平可以直接抑制胰島素受體基質(zhì)1(IRS1)和Akt胰島素信號(hào)并誘導(dǎo)胰島素抵抗[13]。在臨床研究中，高血清UA水平的患者中也觀察到了顯著升高的HOMA-IR，而在無(wú)癥狀性高尿酸血癥患者中使用黃嘌呤氧合酶抑制劑——?jiǎng)e嘌呤醇治療，可以改善胰島素抵抗和全身炎癥情況[14]，也可改善T2DM合并輕度高血壓患者的內(nèi)皮功能障礙。在糖尿病進(jìn)程中，高血清UA水平可能導(dǎo)致高血糖的加劇，進(jìn)而間接損害骨骼質(zhì)量。但目前研究數(shù)據(jù)表明，在一般人群中，UA可以作為一種強(qiáng)大的抗氧化劑來(lái)預(yù)防骨質(zhì)流失[15]。因此，血清UA可能具有“雙刃劍”的特點(diǎn)。我們的研究表明，在T2DM患者中，血清UA水平與不同部位的BMD均呈正相關(guān)，并與T2DM患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥或骨量減少的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，這可能是血清UA的抗氧化特性所致。

骨礦物質(zhì)密度可能受到多種因素的影響。除了氧化應(yīng)激外，BMD可能與腎功能有關(guān)。最近研究表明，即使在調(diào)整了年齡和體質(zhì)量指數(shù)之后，eGFR和BMD存在顯著負(fù)相關(guān)，因此血清UA可能會(huì)通過(guò)腎臟功能影響骨骼的新陳代謝。此外，與骨質(zhì)疏松相關(guān)的代謝變化會(huì)影響血清UA的清除，代謝因子如血清PTH水平也可能影響到血清UA的清除。我們的研究表明，血清PTH和Cr水平與血清UA水平呈正相關(guān)，即使在對(duì)血清Cr、PTH水平等因素進(jìn)行矯正后，血清UA水平和BMD的關(guān)系仍然存在，這表明UA對(duì)骨骼代謝的影響不受血清Cr、PTH、Ca和25-(OH)D水平的影響。

當(dāng)然，我們的研究也存在一定局限性。首先，我們的研究對(duì)象僅挑選了T2DM的男性患者，且樣本量有限，在人群的選擇上可能有一定程度的偏倚；第二，與血清UA水平相關(guān)的各種因素雖進(jìn)行了控制，但研究結(jié)果仍可能存在殘留的混雜因素影響；第三，本研究中納入的T2DM患者血清UA水平被人為分成三組，但當(dāng)血清UA水平高于納入人群范圍時(shí)，這種關(guān)系是否仍然存在，有待于進(jìn)一步證實(shí)。

總之，在T2DM男性患者中，較高的血清UA水平與較高的BMD有關(guān)。