非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存與預(yù)后因素分析*

魏 嵐,高望朔,霍永生

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000)

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，肺癌患者中大約70%到80%是非小細(xì)胞肺癌[1]，肺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率大約在23%到65%左右[1]，眾多轉(zhuǎn)移部位中常見(jiàn)的是腦；患者一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，生存率極低。其中導(dǎo)致肺癌治療失敗和死亡的重要原因是腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移患者從有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀開(kāi)始，如果不采取積極治療大多都在1～3月內(nèi)死亡[2]。肺癌腦轉(zhuǎn)移經(jīng)典的治療方法是全腦放射治療，本文采用全腦放療結(jié)合化療為主要的治療手段，對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析，研究患者的生存與預(yù)后影響因素?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料分析研究2013年1月～2017年12月我院腫瘤科收治的105例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，年齡41～88歲，平均67歲；其中5例失訪，隨訪率95.2%。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌病理診斷通過(guò)放纖維支氣管鏡、穿刺活檢或手術(shù)獲得；②腦轉(zhuǎn)移診斷主要通過(guò)CT或MRI影像學(xué)檢查確診；③患者均接受腦部全腦放射治療；④有完整的隨訪資料[2]。腦轉(zhuǎn)移患者中男67例，女33例；腺癌61例，鱗癌23例，其他類(lèi)型16例；<65歲77例，≥65歲23例；KPS評(píng)分≤60分37例，KPS評(píng)分>60分63例。

1.2治療方法30例患者只行全腦放療，放療方法采用6MV高能X射線，兩側(cè)平行對(duì)穿野照射。3 Gy/次，5次/周，總劑量達(dá)到30 Gy/10次[2]。WBRT的同時(shí)給予甘露醇125 mL及5 mg地塞米松脫水，減輕腦水腫癥狀，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。30例患者給予單純?nèi)砘?，化療采用順鉑為主輔以替尼泊苷、WM26(威猛)、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇和多西他賽等標(biāo)準(zhǔn)的含鉑一線化療方案[2]，其中鱗癌給予GP方案(鉑類(lèi)+吉西他濱)，腺癌給予TP方案(鉑類(lèi)+紫杉醇)等；其余40例患者進(jìn)行全腦放療+全身化療聯(lián)合治療。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)30例患者完成WBRT，30例患者完成全身化療，40例患者完成WBRT +全身化療，治療后3、6、12、24個(gè)月均復(fù)查頭顱MRI，以觀察腦轉(zhuǎn)移瘤病灶的變化情況。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1979年WHO實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病灶穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)[3]。CR是指所有已知病灶消失；PR是指腫瘤雙徑(最長(zhǎng)直徑與最大垂直徑)的乘積之和減少50%及以上；PD為雙徑乘積之和增加25%及以上或出現(xiàn)新病灶[3]；所有其他病灶變化歸為SD。

1.4隨訪隨訪時(shí)間起點(diǎn)為非小細(xì)胞肺癌確診有腦轉(zhuǎn)移，終點(diǎn)為死亡或截至隨訪。所有患者隨訪至2018年7月20日，其中5例失訪，隨訪率為95.2%。隨訪3～24個(gè)月，隨訪過(guò)程包括電話(huà)隨訪、定期門(mén)診隨訪、查閱住院病歷、上門(mén)隨訪及相關(guān)影像學(xué)資料。收集的數(shù)據(jù)包括性別、N分期、病理類(lèi)型、KPS評(píng)分、肺原發(fā)腫瘤控制情況、原發(fā)病治療方法、T分期、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(單發(fā)或多發(fā))、顱外轉(zhuǎn)移數(shù)目、年齡、有無(wú)貧血、有無(wú)吸煙史、有無(wú)腦轉(zhuǎn)移癥狀、確診肺癌到腦轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間(年)、腦轉(zhuǎn)移瘤治療方案及腦轉(zhuǎn)移灶的近期療效(6個(gè)月時(shí))。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0軟件。生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier法，各亞組生存率差別的比較采用Log-rank時(shí)序檢驗(yàn)；多因素預(yù)后分析采用Cox回歸模型；2組臨床資料及近期療效比較行χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1近期療效30例患者均完成WBRT，30例患者均完成全身化療，40例患者均完成WBRT +全身化療；6個(gè)月后放療組腦部局部控制有效率(RR=PR+CR)為 33.3%(10/30)，30例單純化療組有效控制率為16.7%(5/30)，40例全腦放療+全身放療組有效率為62.5%(25/40)；12個(gè)月后的放療組腦部局部控制有效率(RR=PR+CR)為 20%(6/30)，30例單純化療組有效控制率為6.7%(2/30)，40例全腦放療+全身放療組有效率為27.5%(11/40)；24個(gè)月后的放療組腦部局部控制有效率(RR=PR+CR)為 10%(3/30)，30例單純化療組有效控制率為3.4%(1/30)，40例全腦放療+全身放療組有效率為15%(6/40)。

2.2毒副作用患者放療過(guò)程中主要表現(xiàn)為放射性腦水腫和脫發(fā)，大多數(shù)患者反應(yīng)比較輕微，經(jīng)對(duì)癥處理后即可緩解，極少數(shù)患者出現(xiàn)明顯頭暈、頭痛和嘔吐等顱內(nèi)壓增高癥狀[4]，經(jīng)加強(qiáng)脫水降顱壓等治療后可緩解，無(wú)放療相關(guān)死亡發(fā)生。

2.3生存期截至2018年7月20日，所有研究患者中位生存期為10.1個(gè)月，最短生存時(shí)間為0.7個(gè)月；其中6、12、24個(gè)月的總生存率為93.8%、51.7%、24.2%。

2.4預(yù)后因素分析單因素分析結(jié)果如表1顯示：KPS評(píng)分、肺原發(fā)腫瘤控制情況、原發(fā)病治療方法、T分期、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(單發(fā)或多發(fā))、有無(wú)貧血、有無(wú)吸煙史、有無(wú)腦轉(zhuǎn)移癥狀、確診肺癌到腦轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間(年)、腦轉(zhuǎn)移灶的近期療效以及腦轉(zhuǎn)移瘤治療方案對(duì)患者生存期有影響(P<0.05)，而年齡、性別、N分期、病理類(lèi)型、顱外轉(zhuǎn)移數(shù)目對(duì)其生存期無(wú)影響(P>0.05)。多因素分析結(jié)果如表2示：KPS評(píng)分、有無(wú)貧血、有無(wú)吸煙史、腦轉(zhuǎn)移瘤治療方案、肺原發(fā)腫瘤控制情況、確診肺癌到腦轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，P<0.05。

表1 100例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者Log-rank法單因素預(yù)后分析

續(xù)表1 100例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者Log-rank法單因素預(yù)后分析

表2 100例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后多因素分析和預(yù)后指數(shù)計(jì)算分組值

3 討 論

肺癌是目前發(fā)生率極高的一種惡性腫瘤，其預(yù)后極差，死亡率也較高。肺癌最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位是腦，可能是由于腦血管與椎動(dòng)脈、頸動(dòng)脈叢之間存在吻合支，導(dǎo)致肺癌細(xì)胞不能經(jīng)肺毛細(xì)血管的過(guò)濾，直接到達(dá)心臟和頸動(dòng)脈，從而隨血液進(jìn)行廣泛轉(zhuǎn)移，肺癌一旦出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，預(yù)示已經(jīng)到達(dá)肺癌晚期，預(yù)后非常差，腦轉(zhuǎn)移是肺癌常見(jiàn)的死亡原因[5]。研究表明非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移總的發(fā)生率約為20%，尸檢發(fā)現(xiàn)率為40%[2]。為了研究非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存與預(yù)后因素，經(jīng)過(guò)大量臨床資料搜集、分析、隨訪，初步得出結(jié)果。單因素分析顯示：KPS評(píng)分、肺原發(fā)腫瘤控制情況、原發(fā)病治療方法、T分期、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目(單發(fā)或多發(fā))、有無(wú)貧血、有無(wú)吸煙史、有無(wú)腦轉(zhuǎn)移癥狀、確診肺癌到腦轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間(年)、腦轉(zhuǎn)移瘤治療方案及腦轉(zhuǎn)移灶的近期療效對(duì)患者生存期有影響(P<0.05)；本研究單因素和多因素分析均顯示：KPS評(píng)分、有無(wú)貧血、有無(wú)吸煙史、腦轉(zhuǎn)移瘤治療方案、肺原發(fā)腫瘤控制情況、確診肺癌到腦轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間(年)是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。

多數(shù)報(bào)道研究表明未經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者中位生存期約為1～2個(gè)月，治療后中位生存期可延長(zhǎng)至3～6個(gè)月[5]，療效較好的可延長(zhǎng)至12個(gè)月，與本研究基本相似。

在非小細(xì)胞肺癌原發(fā)病治療方面，文獻(xiàn)報(bào)道：對(duì)于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移，系統(tǒng)疾病控制良好且KPS評(píng)分高的患者，手術(shù)切除可提高患者的生存時(shí)間以及生活質(zhì)量；對(duì)于轉(zhuǎn)移灶較大且是引起癥狀的責(zé)任病灶，手術(shù)仍然是其首選治療方案[6]。本研究顯示手術(shù)加放射治療與化療的療效要優(yōu)于單純的放化療，這與大部分的研究報(bào)道一致。其他文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于穩(wěn)定的顱外病灶患者，進(jìn)行手術(shù)加全腦性的放射治療要單純的比只進(jìn)行全腦性的放射治療的效果優(yōu)越很多[6]，前者中位生存的時(shí)間為12個(gè)月，而后者的為7個(gè)月，具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究表明在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療方面，全身化療聯(lián)合全腦放療的療效明顯優(yōu)于單純放化療；肺癌腦轉(zhuǎn)移患者采用全腦放療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可以在一定程度上提高患者的生存時(shí)間與生存質(zhì)量，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，減少患者癌癥痛苦。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者予以放射治療后平均生存期延長(zhǎng)3～6個(gè)月[7]。經(jīng)典的腦轉(zhuǎn)移治療方法是全腦兩側(cè)對(duì)穿照射，劑量為30～40Gy/2～3周。文獻(xiàn)報(bào)道腦轉(zhuǎn)移瘤放療有效率為60%左右，改善的比率與癥狀的穩(wěn)定和其相近，也為60%左右[7]。生存率1年的大約在10%到20%左右。

血腦屏障由于只允許具有脂溶性小分子物質(zhì)通過(guò)腦內(nèi)毛細(xì)血管，故全身藥物不能以足夠的藥物濃度進(jìn)入顱內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞，因此肺癌腦轉(zhuǎn)移患者通常不采用化療作為首選。但是近年來(lái)隨著對(duì)血腦屏障的深入研究，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癌的血腦屏障的完整性腫瘤區(qū)域已部分或完全被破壞[2]，化療后腫瘤縮小，需氧細(xì)胞增加，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入對(duì)放射線更加敏感的細(xì)胞周期，放療則可以增加血腦屏障的通透性，這樣許多化療藥物可以進(jìn)入腦內(nèi)，常用的化療藥物有亞硝脲類(lèi)如尼莫司汀、司莫司汀、BCNU等[7]；隨著對(duì)血腦屏障的逐步研究，肺癌腦轉(zhuǎn)移聯(lián)合化療的效果也逐漸提高?？赡芤环矫媸怯捎诨煂?duì)腦轉(zhuǎn)移瘤起到了一定的控制效果；另一方面是全腦放療30GY后，血腦屏障剛好被破壞，藥物可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶與放療起協(xié)同作用，抑制腫瘤細(xì)胞，從而提高了療效[2]。

KPS是目前評(píng)估肺癌患者機(jī)能狀態(tài)的常用方法之一，本研究表明非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者KPS是獨(dú)立預(yù)后因素，評(píng)分較高者預(yù)后生存期較長(zhǎng)。本研究顯示KPS較高者其中位生存期較長(zhǎng)，這與羅文廣的研究報(bào)道不一致[2]，不一致的原因有很多，可能與資料數(shù)據(jù)較少、數(shù)據(jù)丟失，還有大多數(shù)研究為回顧性研究有關(guān)，還與研究患者個(gè)體差異性等有關(guān)。

癌性貧血即腫瘤相關(guān)性貧血，由腫瘤本身或治療過(guò)程中所導(dǎo)致，是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)50%以上[5]。本研究表明有無(wú)貧血是非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者獨(dú)立的預(yù)后因素，貧血會(huì)影響機(jī)體心腦血管的血液供應(yīng)，相應(yīng)的影響重要臟器功能；人體可表現(xiàn)為皮膚黏膜蒼白、心率加快、嗜睡昏迷，對(duì)患者影響極大，因此要緊密關(guān)注患者貧血狀況，并積極預(yù)防和糾正貧血，可相對(duì)延長(zhǎng)肺癌患者的生存質(zhì)量。

NSCLC腦轉(zhuǎn)移常見(jiàn)臨床癥狀有局灶體征如頭痛、頭暈、 惡心嘔吐、肢體乏力、顱內(nèi)壓增高、認(rèn)知障礙及神經(jīng)系統(tǒng)損傷、癲癇樣發(fā)作等，70%以上腦轉(zhuǎn)移患者有顱內(nèi)壓增高癥狀。NSCLC腦轉(zhuǎn)移產(chǎn)生臨床癥狀提示轉(zhuǎn)移灶體積較大或位于重要功能區(qū)，產(chǎn)生明顯的顱內(nèi)占位效應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損，對(duì)患者機(jī)體功能和生存質(zhì)量產(chǎn)生較大影響，所以可能預(yù)后較差。但有些患者在行腦CT、MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶時(shí)可以沒(méi)有臨床癥狀，本研究表明有無(wú)腦轉(zhuǎn)移癥狀是獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)，因此對(duì)有無(wú)腦部癥狀的肺癌患者應(yīng)定期去醫(yī)院門(mén)診隨診，行腦部影像學(xué)檢查，可以及早發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶并及時(shí)采取治療措施。

綜上所述，非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后是和多種因素相關(guān)的，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，全腦放療聯(lián)合化療是獨(dú)立預(yù)后因素，目前是治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的有效手段，可以大大改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，提高患者生存期，給患者帶來(lái)巨大福音。還有KPS評(píng)分、有無(wú)貧血、有無(wú)吸煙史、肺原發(fā)腫瘤控制情況、確診肺癌到腦轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間(年)是影響NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素；因此對(duì)于肺癌患者要積極控制KPS評(píng)分、糾正貧血狀況、戒煙、定期行頭顱CT早期發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、積極采用全腦放療+化療治療可有效控制患者病情，延長(zhǎng)生存期。但本研究的樣本量較少，還有隨機(jī)誤差，影響了多因素分析的準(zhǔn)確性；還有病例選擇、藥物耐受性、患者自身的體質(zhì)等因素對(duì)患者的治療效果造成影響，所以結(jié)果有待進(jìn)一步分析研究。