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    Crisaborole藥理作用與臨床評價

    2019-03-06 06:34:14朱翊封宇飛
    醫(yī)藥導報 2019年3期
    關(guān)鍵詞:藥組本品丘疹

    朱翊,封宇飛

    (北京醫(yī)院,國家老年醫(yī)學中心藥學部,北京 100730)

    美國皮膚病學會(American Academy of Dermatology,AAD)推薦特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD)患者的治療,首先是局部使用增濕劑,如果癥狀持續(xù),局部用糖皮質(zhì)激素(topical corticosteroids,TCS)或者鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(topical calcineurin inhibitors,TCI)。盡管短期局部使用這些藥物具有很好的耐受性,但長期局部使用TCS可能引起表皮和全身不良反應(yīng)[1-2],導致局部毛細血管擴張、皮紋、紫癜、毛發(fā)增生、色素沉著和口周皮膚炎等不良反應(yīng),甚至可能引起腎上腺抑制、生長發(fā)育遲緩、高血壓、高血糖、胰島素抵抗和白內(nèi)障等其他系統(tǒng)并發(fā)癥。長期局部使用TCI具有潛在的發(fā)生惡性腫瘤的危險[3]。尤其是在兒童無法發(fā)揮其最佳療效。

    2016年12月,美國食品藥品管理局(FDA)批準Anacor公司的Crisaborole(商品名為Eucrisa)軟膏上市,成為FDA在過去15年內(nèi)批準治療AD的首個新分子實體。該藥是一種磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4,PDE-4)抑制劑,用于≥2歲輕中度特應(yīng)性皮炎患者,每天2次,局部應(yīng)用。現(xiàn)就其作用機制、藥動學、臨床評價、安全性以及藥物相互作用等進行綜述。該藥結(jié)構(gòu)式見圖1。

    圖1 Crisaborole結(jié)構(gòu)式

    1 AD發(fā)病機制

    AD的發(fā)病與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)。研究顯示[4],絲聚蛋白突變在AD的發(fā)病中發(fā)揮了重要作用,該蛋白促進了角蛋白聚合,而角蛋白具有保護鱗狀上皮完整性、維護正常上皮細胞功能作用[5],對維持皮膚的水合作用和皮膚屏障至關(guān)重要。絲聚蛋白基因突變導致的上皮功能缺失可使表皮的絲聚蛋白含量減少或缺失,進而引起表皮屏障功能發(fā)生改變。一旦皮膚屏障功能缺損,導致水流失增加,皮膚干燥,這些改變增加皮膚對致敏物質(zhì)的敏感性。還會導致感染和微生物定植,產(chǎn)生免疫刺激作用[6]。另外,環(huán)境、心理等其他因素也可激活角質(zhì)細胞和免疫系統(tǒng),產(chǎn)生抗微生物肽、細胞因子,引發(fā)皮疹和瘙癢,導致機體慢性炎癥。

    研究顯示,炎癥反應(yīng)與PDE活性升高密切相關(guān)[7-8]。在AD患者的炎癥細胞如巨噬細胞、T細胞、單核細胞和中性粒細胞中,PDE4水平明顯升高,而環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平低于正常值,PDE4通過對cAMP的降解作用增加致炎細胞因子,如白細胞介素-4(IL-4)、IL-5、IL-10、IL-13以及前列腺素E2產(chǎn)生,導致T細胞活性失調(diào),調(diào)節(jié)T減少而輔助T細胞(Th2)增加。因此,PDE4抑制劑有潛在的治療作用[9]。

    2 作用機制

    Crisaborole可通過抑制PDE4,增加細胞內(nèi)cAMP水平[8]。cAMP隨后活化蛋白激酶A (protein kinase A,PKA),激活cAMP-PKA通路,PKA的活化抑制NFAT、NF-κB、CREB、Rap1及Csk等導致炎癥因子產(chǎn)生通路[10],從而抑制炎癥細胞因子合成[11]。本品是一個包含硼原子的四面體結(jié)構(gòu)[12],作為cAMP磷酸鹽的模擬物,能使本品緊密覆蓋PDE4活性部位cAMP結(jié)合位點。而硼原子能增強本品抑制PDE4活性。此外,crisaborole的相對分子質(zhì)量較小,能有效穿透皮膚和細胞發(fā)揮作用。

    3 藥動學

    2~17歲患有輕、中度AD的兒童和少年受試者33例,使用本品軟膏約3 mg·(cm2)-1(劑量每次6~30 g),每天2次,共8 d。第1天中位達峰時間(Tmax)為3.00 h,最高血漿濃度(Cmax)(111±113)ng·mL-1,給藥后AUC(0~12)(759 ± 730)ng·h·mL-1。第8天,Crisaborole全身血藥濃度達到穩(wěn)態(tài),平均最高血漿濃度(Cmax)(127±196)ng·mL-1,AUC(0~12)(949±1240)ng·h·mL-1。根據(jù)第8天和第1天之間AUC0~12比值,Crisaborole平均積蓄因子為1.9。本品97%結(jié)合至人血漿蛋白。Crisaborole主要通過水解形成代謝物5-(4-氰基苯氧基)-2-羥基苯甲醇(代謝物1),該代謝物被進一步代謝成下游代謝物,其中通過氧化形成5-(4-氰基苯氧基)-2-羥基苯甲酸(代謝物2)。代謝物1和2的PK和全身血漿濃度經(jīng)過8 d后處于或接近穩(wěn)態(tài)。根據(jù)在第8天和第1天之間的AUC(0~12)比值,代謝物1和2的平均積蓄因子分別為1.7和6.3。代謝物主要通過腎臟排泄。

    4 臨床評價

    在美國進行的兩項設(shè)計相同的多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照Ⅲ期臨床研究(AD-301,AD-302)[13],評價了患者使用crisaborole治療輕中度AD的療效和安全性。兩項研究共入選患者1522例,均>2歲。患者被隨機分為治療組和安慰藥組,人數(shù)比2:1。其中,AD-301研究有47個研究中心,治療組和安慰藥組分別納入受試者503例和256例。AD-302有42個研究中心,兩組分別納入受試者513例和250例?;颊吣挲g分布及基線ISGA見表1。AD診斷依據(jù)Hanifin和Rajka34標準,通過研究者靜態(tài)總體評分表(Investigator’s Static Global Assessment,ISGA) 見表2,將皮炎累及超過身體表面積5%的患者分為輕度(2)或中度(3)。最近28 d使用過生物治療或者全身糖皮質(zhì)激素,或者14 d內(nèi)使用過TCS或者TCI的患者不能參加該研究?;颊邞?yīng)無皮膚感染,允許患者在治療前使用吸入糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和局部維甲酸類藥物治療非AD。兩項研究和兩組之間基本資料和疾病嚴重程度無明顯統(tǒng)計學差異。

    兩項研究中患者分別接受crisaborole和安慰藥治療。安慰藥為軟膏賦形劑?;颊咴谒蠥D損害部位涂抹一層藥物,每日2次。避免用于頭部毛發(fā),以免引起不適。在第8天、第15天、第22天定期指導患者使用。主要療效終點為:在第29天,通過ISGA評分評價本品療效,即達到清除或幾乎清除的級別,且相比基線有2個級別或更多改善,即為治療成功的標準。次要終點包括在第29天使用ISGA評分評價患者達到清除或幾乎清除標準的百分比,以及ISGA評分達到成功標準的時間。此外,預先定義終點是評估瘙癢的嚴重程度和癥狀(紅斑、滲出物、表皮脫落、硬結(jié)/丘疹形成、苔蘚化)改善,瘙癢嚴重程度由患者或其父母記錄,每日記錄2次。第1天,第8天,第15天,第22天,第29天,根據(jù)表3記錄AD癥狀。AD體征評估分為4分制:沒有(0)、輕度(1)、中度(2)、嚴重(3)。AD癥狀評價改善定義為:達到?jīng)]有(0)或者達到輕度(1),而且相比基線有1級或者更多改善。0分:沒有,沒有瘙癢;1分:輕度,偶爾輕微瘙癢;2分:中度,持續(xù)或者間斷的瘙癢,不影響睡眠;3分:嚴重,瘙癢,影響睡眠。

    表1 兩個研究中患者年齡及基線ISGA評分分布

    表2研究者靜態(tài)總體評分表

    Tab.2Totalstaticscoresoftheinvestigators

    分數(shù)級別癥狀的定義0清除極少的色素減退或色素沉著;沒有紅斑或硬結(jié)/丘疹形成;沒 有滲出/結(jié)痂1幾乎清除痕跡微弱的粉色紅斑且僅有極少量硬結(jié)/丘疹形成且沒有滲 出/結(jié)痂2輕度微弱的粉色紅斑且有輕度硬結(jié)/丘疹形成且沒有滲出/結(jié)痂3中度粉紅色紅斑且有中度硬結(jié)/丘疹形成或伴有滲出/結(jié)痂4嚴重深色的紅斑且嚴重的硬結(jié)/丘疹形成且有滲出/結(jié)痂

    療效分析使用意向治療人群,包括所有患者,隨機分發(fā)研究藥物,無論是否中斷治療。在第29天,計算ISGA評分達到成功標準的優(yōu)勢比,第二個研究終點是使用回歸分析,通過Kaplan-Meier方法和時序檢驗分析治療組之間ISGA評分達到成功的時間和改善瘙癢的時間。使用描述統(tǒng)計學評價AD的體征嚴重程度和改善瘙癢的程度,分析人群接受至少一次劑量的研究藥物,并且已經(jīng)接受至少一次基線后評估。治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)(treatment emergent adverse events,TEAEs)的頻率如果超過1%,進行費希爾精確檢驗(Fisher exact test)。主要安全性評估包括嚴重不良反應(yīng)、生命體征和臨床實驗室參數(shù)。研究人員在隨訪日以及醫(yī)生在出診時會記錄和分類所有不良反應(yīng),包括嚴重不良反應(yīng),研究結(jié)束后進行統(tǒng)計分析。

    結(jié)果顯示,在第29天,與安慰藥組比較,crisaborole組有更多患者在ISGA評分上達到成功的標準(AD-301:分別為32.8%與25.4%,P=0.038;AD-302:分別為31.4%與18.0%,P<0.001)。此外,與安慰藥組比較,治療組的患者ISGA評分更快達到成功的標準(P<0.001)。第29天,治療組更多患者達到ISGA評分清除或者幾乎清除標準(AD-301:分別為51.7%與40.6%,P=0.005;AD-302:分別為48.5%與29.7%,P<0.001)。與安慰藥組比較,治療組患者更早達到改善瘙癢標準(P=0.001)。結(jié)合所有病例,治療組較安慰藥組患者瘙癢癥狀有更佳改善(第8天,第15天,第22天:P<0.001;第29天:P=0.002)。第29天,對于所有AD臨床癥狀,治療組患者改善比例更大,紅斑改善率分別為59%和40%(P<0.001),滲出物改善率分別為40%和30%(P<0.001),表皮脫落改善率分別為60%和48%(P<0.001),硬結(jié)或丘疹形成改善率分別為55%和48%(P=0.008),苔蘚化改善率分別為52%和41%(P<0.001)。

    表3 AD癥狀評價量表

    此外,Crisaborole通過改善AD癥狀,減輕了疾病嚴重程度,治療組患者癥狀嚴重程度較安慰藥組明顯降低,紅斑分別減少41%和20%(P<0.001),滲出物分別減少65%和52%(P<0.001),表皮脫落分別減少52%和34%(P<0.001),硬結(jié)或丘疹形成分別減少37%和29%(P=0.002),苔蘚化分別減少42%和29%(P<0.001)。

    5 安全性

    治療期間出現(xiàn)的不良事件均屬于輕中度,無治療相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)出現(xiàn)。使用本品治療耐受性好,TEAEs發(fā)生率與安慰藥組相似。唯一與治療相關(guān)、且報告頻率超過1%的不良反應(yīng)是使用部位疼痛,治療組和安慰藥組分別是45例(4.4%)和6例(1.2%),而且76.7%患者報告使用第1天出現(xiàn),并且大多數(shù)患者在1 d內(nèi)使用部位疼痛緩解。

    本品和安慰藥因不良反應(yīng)而中止治療的比例相似,均為1.2%。此外,兩組間患者生命體征、心電圖和實驗室指標等均無明顯差異。

    6 藥物相互作用

    體外研究表明,本品與代謝物1不抑制細胞色素P450CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及3A4的活性。代謝物2也不抑制CYP2C19、CYP2D6及CYP3A4活性,但輕微抑制CYP1A2與CYP2B6活性,中度抑制CYP2C8與CYP2C9活性。在一項臨床試驗中,以華法林為CYP2C9底物。結(jié)果顯示,本品與華法林之間無潛在相互作用。

    7 結(jié)束語

    Crisaborole軟膏作為新型PDE-4抑制劑,使用8 d后即能改善疾病嚴重程度,減輕AD癥狀和體征,迅速且持久改善瘙癢癥狀。而且能改善患者生活質(zhì)量。降低感染和瘢痕形成的危險[14]。在臨床研究中,本品出現(xiàn)了較強安慰藥效應(yīng),這可能由于安慰藥潤膚作用增強了AD患者皮膚屏障,減少抗原進入,并且通過阻止經(jīng)表皮水分流失,增加皮膚水合作用的結(jié)果。Crisaborole 較少全身吸收,能快速代謝成無活性代謝物,降低全身不良反應(yīng)風險。由于45%~60%兒童在6個月到1歲期間患AD。未來本品將研究2歲以內(nèi)幼兒是否適用。目前,國內(nèi)沒有PDE-4抑制劑軟膏劑型,如果在國內(nèi)上市,將為治療輕度至中度特異性皮炎患者提供另一種新的治療選擇。

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