99Tc-MDP與甲潑尼龍治療Graves眼病的療效比較

王慧卿 王雪琴 王桂英 李銀玉 黃正麗 張繼敏 尉杰忠

Graves眼?。℅raves ophthalmopathy，簡稱GO）又稱浸潤性突眼、甲狀腺相關(guān)性眼病，是一種多因素造成的復(fù)雜的眼眶疾病，居成年人眼眶疾病的首位，這種病不僅影響患者的容貌，損害患者的視功能，給患者帶來極大的痛苦和不便。GO的治療成為臨床醫(yī)師的一大問題。其發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是一種器官特異性自身免疫性疾病，當(dāng)然與環(huán)境因素亦有關(guān)，如吸煙為GO最重要的可改變的危險(xiǎn)因素。治療方面，需要戒煙，但關(guān)鍵是抗自身免疫，糖皮質(zhì)激素具有抗免疫、抗炎作用，被臨床醫(yī)師用來治療GO，近年來有報(bào)道，口服潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療GO[1]，亦有報(bào)道為上穹窿結(jié)膜下注射曲安奈德治療甲狀腺相關(guān)性眼病[2]，云克作為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要藥物，亦被用于治療甲狀腺相關(guān)眼病，本研究將近幾年GO應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊和云克的治療進(jìn)行比較，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月—2016年10月大同市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的Graves眼病60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者根據(jù)臨床癥狀、體征、突眼度檢測、甲狀腺攝碘率及促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）等甲狀腺功能、甲狀腺彩超和雙眼彩超確診Graves眼病。排除標(biāo)準(zhǔn)：行雙眼彩超排除炎性假瘤、球后占位疾病、神經(jīng)纖維瘤等，除此之外，還排除激素使用的相對禁忌證如高血壓、青光眼、感染、糖尿病、消化道潰瘍、精神疾病、骨質(zhì)疏松癥、肝腎功能不全等。入選患者其中女45例、男15例，年齡23～51歲。病程3個(gè)月～3年。上述患者均有不同程度的突眼及眼部癥狀：眼脹、眼痛、異物感、畏光、眼瞼閉合不全、復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等。根據(jù)入院順序分為激素組和99Tc-MDP組，激素組30例，男24例，女6例，年齡23～50歲，平均（36.47±9.74）歲，病程2個(gè)月～3年；99Tc-MDP組30例，男21例，女9例，年齡25～51歲，平均（37.86±10.64）歲，病程5個(gè)月～2.5年。兩組患者均簽署靜脈滴注治療知情同意書，充分告知相關(guān)治療風(fēng)險(xiǎn)及不良反應(yīng)，本研究經(jīng)大同市第五人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，兩組資料在年齡、性別、病情方面差異無顯著意義，具有可比性，具體比較見表1。

1.2 方法

所有患者治療突眼前，先給予抗甲亢藥物使FT3、FT4、TSH恢復(fù)正常2～4周后，開始治療Graves眼病，所有患者肝、腎功能正常，要求所有患者戒煙，并戴墨鏡。99Tc-MDP組將99Tc-MDP（99锝－亞甲基二膦酸鹽注射液，成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20000218，規(guī)格：5 mg）10 mg，在臨用前將A劑注入B劑瓶內(nèi)，充分混勻，在室溫下靜置5min后加入生理鹽水250 mL中，靜脈緩慢滴入，2～3 h滴完。99Tc-MDP組21 d為1療程，激素組應(yīng)用甲潑尼龍（美國輝瑞公司pfizer生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊證號(hào)：H20170199，產(chǎn)品批號(hào)：T78029，規(guī)格：500 mg）500 mg溶于0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)3 d，每隔4 d再繼續(xù)靜脈滴注3 d，連續(xù)3次。同時(shí)激素組給予患者口服奧美拉唑20 mg/次，1次/d預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，碳酸鈣膠囊30 mg/d，骨化三醇軟膠囊10 μg/d口服預(yù)防骨質(zhì)疏松。觀察兩組治療后患者GO癥狀評(píng)分、突眼度、復(fù)視及眼球運(yùn)動(dòng)改善情況。

1.3 療效評(píng)價(jià)

臨床活動(dòng)度評(píng)分及療效判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床活動(dòng)度評(píng)分（Clinical activity score，簡稱CAS）[3]：自發(fā)性眼球后疼痛感；眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)有疼痛感；眼瞼充血；結(jié)膜充血；眼瞼水腫；球結(jié)膜水腫；淚阜水腫。以上各點(diǎn)各1分，共7分，評(píng)分越高活動(dòng)性越強(qiáng)。（2）療效判定：顯效：癥狀評(píng)分恢復(fù)至0分或評(píng)分下降≥4分；好轉(zhuǎn)：癥狀評(píng)分下降≥2分且＜4分；無效：癥狀評(píng)分下降＜2分；惡化：癥狀評(píng)分增加≥1分，顯效率+好轉(zhuǎn)率=有效率。

突眼度減少≥2 mm為顯效，減少＜2 mm為好轉(zhuǎn)，突眼度無減少為無效，復(fù)視消失為顯效，復(fù)視距離縮短為好轉(zhuǎn)，復(fù)視無變化為無效[4]。眼球運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]：顯效：眼球運(yùn)動(dòng)自如，眼位正，外觀無斜視，復(fù)視明顯好轉(zhuǎn)；好轉(zhuǎn)：眼球運(yùn)動(dòng)障礙部分恢復(fù)，復(fù)視不同程度改善；無效：眼球運(yùn)動(dòng)障礙、復(fù)視、斜視等無改善。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

表1 兩組一般資料比較

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后CAS評(píng)分比較

治療前，兩組患者CAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組患者CAS評(píng)分均低于治療前，且激素組低于99Tc-MDP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具體見表2。

表2 兩組治療前后CAS評(píng)分比較（分， ±s）

表2 兩組治療前后CAS評(píng)分比較（分， ±s）

99Tc-MDP 組 4．70±0．88 2．63±1．16 7．787 0．000激素組 4．80±0．96 2．00±1．14 10．290 0．000 t值 0．421 -2．158 - -P值 0．675 0．035 - -

2.2 兩組治療后比較

兩組癥狀評(píng)分、突眼度、復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙比較，激素組總有效率明顯高于99Tc-MDP組，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具體如表3。

表3 兩組治療后比較（n，%）

3 討論

甲狀腺相關(guān)眼病的病因至今不是特別明確，但諸多研究表明GO是一種器官特異性自身免疫性疾病[6]，并與多種致病因素有關(guān)。就自身免疫因素方面，有T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)，致使B淋巴細(xì)胞增多，免疫球蛋白水平升高，淋巴因子增多，成纖維細(xì)胞激活，產(chǎn)生過多細(xì)胞外基質(zhì)和膠原纖維，引起單眼或雙眼的突出，GO眼病主要病理改變是眼眶內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤和眼眶結(jié)締組織和眼外肌的水腫變性，組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)該病與某些因素有關(guān)，其中包括炎性細(xì)胞浸潤，眼外肌變粗、增厚，眼眶內(nèi)結(jié)締組織增生，脂肪細(xì)胞數(shù)目增多等[7]。故治療方面需要抗免疫治療。

云克是一種新核素藥物[8]，是我國自主研制成功的新藥[9]，其有效成分主要是99Tc-MDP，有抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用，云克作為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要藥物[10]，亦被用于治療甲狀腺相關(guān)眼病，機(jī)制如下：云克可通過99Tc-MDP的化學(xué)價(jià)態(tài)改變，即可通過獲得或失去電子而能清除自由基及免疫復(fù)合物，保護(hù)體內(nèi)超氧化物歧化酶從而有抗氧化作用，抑制異常的免疫應(yīng)答，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫功能的作用；亞甲基二磷酸鹽還能抑制前列腺素等炎癥因子的釋放而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用；臨床試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)它能抑制白介素-1和腫瘤壞死因子-a等免疫調(diào)解因子參與免疫調(diào)節(jié)[11]，因這些作用可使GAG生成減少球后的炎癥、水腫逐漸減輕，增厚的眼外肌恢復(fù)正常，癥狀緩解。

糖皮質(zhì)激素可以治療GO已被醫(yī)學(xué)界所公認(rèn)，其作用機(jī)制在于：（1）甲潑尼龍有強(qiáng)大、非特異的抗炎作用，其與相應(yīng)受體結(jié)合，影響參與炎癥的一些基因的轉(zhuǎn)錄，故減輕炎性細(xì)胞對患者眼眶組織的浸潤，減少滲出和組織水腫，改善結(jié)膜充血、眼瞼浮腫、眼部脹痛等；（2）甲潑尼龍強(qiáng)大的抗免疫作用，研究證實(shí)，甲潑尼龍可抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬，阻止淋巴細(xì)胞的有絲分裂和DNA合成，破壞淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，故可抗細(xì)胞免疫和體液免疫，可阻止免疫細(xì)胞對眼部的損傷[12]。但糖皮質(zhì)激素可靜脈滴注，可口服潑尼松治療GO[13]，亦有醫(yī)院使用曲安奈德直接球旁注射治療GO[14]，有研究證實(shí)，甲潑尼龍大劑量沖擊靜脈滴注治療效果優(yōu)于口服治療，而且大劑量沖擊治療的不良反應(yīng)低于口服激素治療[15-16]，而且只要將甲潑尼龍總劑量控制在4.5 g內(nèi)往往可以避免多種不良反應(yīng)的發(fā)生。在本研究中，發(fā)現(xiàn)甲潑尼龍大劑量沖擊治療GO（GO癥狀評(píng)分、突眼度、復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙等）效果優(yōu)于云克組，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.028，0.032，0.034，0.046），國內(nèi)學(xué)者黃艷統(tǒng)計(jì)結(jié)果為大劑量甲潑尼龍治療GO的總效率70.0%，云克組總有效率55.6%，雖數(shù)據(jù)有差異，結(jié)果仍是甲潑尼龍治療GO效果優(yōu)于云克，與本次研究結(jié)果相一致。

綜上所述，甲潑尼龍大劑量沖擊治療GO的效果不容置疑，在治療期間需要定期查血糖、血壓、并補(bǔ)充鈣劑及活性維生素D、抑制胃酸分泌預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等，充分利用甲潑尼龍的抗炎、抗免疫作用，避免其不良反應(yīng)，更好地為GO患者服務(wù)。