WHO農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)申請政策變化解析

宋俊華，陳鐵春，張宏軍

(農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所，北京 100125)

近年來，隨著農(nóng)藥產(chǎn)品“走出去”步伐的加快，越來越多的中國農(nóng)藥企業(yè)積極參與FAO/ WHO產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定。但與FAO標(biāo)準(zhǔn)相比，WHO標(biāo)準(zhǔn)一直是申請的難點(diǎn)，一是因?yàn)椴糠稚暾堃笪丛凇禙AO/WHO農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)制定和使用手冊》中體現(xiàn)，如與藥效和風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)相關(guān)的內(nèi)容等；二是原由世界衛(wèi)生組織農(nóng)藥評估體系(以下簡稱WHOPES)承擔(dān)的產(chǎn)品評價(jià)工作從2017年1月1日起轉(zhuǎn)移到世界衛(wèi)生組織預(yù)審核團(tuán)隊(duì)媒介管理小組(Prequalification Team Vector Control Group)(以下簡稱PQT-VC)，標(biāo)準(zhǔn)申請要求也更加嚴(yán)格。本文對變化后的相關(guān)要求，分新、老產(chǎn)品兩部分內(nèi)容分別進(jìn)行了介紹，希望對我國農(nóng)藥企業(yè)申請WHO標(biāo)準(zhǔn)有所幫助。

1 原WHOPES列表下的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成PQT-VC列表下產(chǎn)品的程序及要求

從2017年1月1日起，衛(wèi)生殺蟲劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)工作由WHOPES轉(zhuǎn)移到PQT-VC ，對于已經(jīng)經(jīng)過WHOPES認(rèn)證的產(chǎn)品，需要通過規(guī)定的程序?qū)徍撕蟛拍苻D(zhuǎn)換到PQT-VC認(rèn)證的名單中，需要提供的資料包括轉(zhuǎn)化申請表、產(chǎn)品目前在用標(biāo)簽、產(chǎn)品劑型、生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述(重點(diǎn)描述自首次遞交申請以來生產(chǎn)工藝的變化情況)，以及生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資料等。

PQT-VC計(jì)劃在5年之內(nèi)完成所有名單內(nèi)產(chǎn)品的：(1)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；(2)產(chǎn)品市場抽樣；(3)相關(guān)信息審核，包括標(biāo)簽、詳細(xì)加工工藝、試驗(yàn)報(bào)告、事故報(bào)告、其他負(fù)面信息和安全數(shù)據(jù)摘要等，且需視評估結(jié)果確認(rèn)是否需要進(jìn)一步提交補(bǔ)充數(shù)據(jù)，并確定補(bǔ)充資料的時(shí)間表。只有上述審核通過后，產(chǎn)品才能夠從原WHOPES名單變更到PQT-VC名單中。相同產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化需在首家產(chǎn)品完成轉(zhuǎn)化后才能申請。經(jīng)PQT-VC審核，已由WHOPES列表轉(zhuǎn)移到PQT-VC列表的產(chǎn)品名單(表1)。

表1 已列入PQT-VC列表的產(chǎn)品名單

續(xù)表

續(xù)表

2 PQT-VC體系下申請WHO農(nóng)藥產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的程序及要求

在新體系下，由PQT-VC負(fù)責(zé)對每個(gè)申請產(chǎn)品用標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行評價(jià)，以確認(rèn)產(chǎn)品是否滿足WHO的要求。評價(jià)視產(chǎn)品在國家登記情況分為全面審核和簡單審核兩種。全面審核內(nèi)容主要包括以下四個(gè)方面：資料審核、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)審核、標(biāo)簽審核以及對生產(chǎn)點(diǎn)的現(xiàn)場審核，必要時(shí)還會(huì)對完成報(bào)告的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行考核。簡單審核不需要對產(chǎn)品資料進(jìn)行審核，而是對產(chǎn)品在某個(gè)國家登記時(shí)的國家登記評估結(jié)果進(jìn)行審核。審核批準(zhǔn)后產(chǎn)品也可列入PQT-VC名單，但其有效性還需視下列情況而定：對產(chǎn)品列入名單附加條件的遵從、每年提交的報(bào)告、關(guān)于產(chǎn)品變化的報(bào)告、履行市場監(jiān)管責(zé)任的情況、生產(chǎn)點(diǎn)的再次考核情況和對WHO產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)從情況。評價(jià)的重點(diǎn)為產(chǎn)品的安全性、質(zhì)量和藥效，以為聯(lián)合國相關(guān)機(jī)構(gòu)和WHO成員國的采購決定提供參考。

標(biāo)準(zhǔn)申請者在申請時(shí)需告知生產(chǎn)地及使用地所在國的相關(guān)管理部門，以便國家管理部門(NRA)協(xié)助WHO對生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行考核，對產(chǎn)品安全、質(zhì)量和藥效進(jìn)行評估等。同時(shí)建議申請者向NRA提供必要的許可或授權(quán)，以方便WHO代表在資料評審和現(xiàn)場考核過程中與其進(jìn)行探討。WHO鼓勵(lì)申請者提交聯(lián)合申請。

資料遞交前協(xié)調(diào)委員會(huì)(Pre-submission Coordination Committee)負(fù)責(zé)確定產(chǎn)品分類，申請者按照產(chǎn)品類別準(zhǔn)備申請資料。資料遞交后首先對其完整性進(jìn)行審核，審核通過后，平行進(jìn)行兩個(gè)方面的審查，一是由媒介管理產(chǎn)品評價(jià)會(huì)議(Assessment Session Of Vector Control Products，ASVCP)的專家對資料進(jìn)行審核；二是對生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行審核以確保滿足WHO推薦的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。PQT-VC依據(jù)上述兩個(gè)方面的評價(jià)結(jié)果確定產(chǎn)品是否能夠列入名單。PQT-VC將對產(chǎn)品的整個(gè)生命周期進(jìn)行監(jiān)管，包括列入名單后產(chǎn)品信息的變化、后續(xù)的市場監(jiān)管、產(chǎn)品測試和周期性對生產(chǎn)點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)控以確保產(chǎn)品的持續(xù)有效性等。

具體程序主要分為以下幾個(gè)步驟：

2.1 資料提交前的預(yù)備會(huì)議 申請者可以通過郵件(pqvectorcontrol@who.int或者prequalinspection@who.int)安排電話會(huì)議或面對面會(huì)議明確相關(guān)申請要求。藥效試驗(yàn)計(jì)劃需按照WHO相關(guān)的試驗(yàn)準(zhǔn)則制定，且在開始試驗(yàn)前，生產(chǎn)商須向PQT-VC提交試驗(yàn)計(jì)劃進(jìn)行審核。人體風(fēng)險(xiǎn)評估須使用WHO Generic風(fēng)險(xiǎn)評估模型，在遞交完整的資料前PQT-VC會(huì)對生產(chǎn)商風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果進(jìn)行審核。申請人可以申請相關(guān)資料豁免，但須提供豁免理由。

2.2 資料提交 需要提交的資料包括：申請信、申請表、特定格式的產(chǎn)品支持?jǐn)?shù)據(jù)，符合WHO相關(guān)準(zhǔn)則要求的、所有生產(chǎn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)，必要情況下還需要提交符合WHO相關(guān)準(zhǔn)則要求的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)。所有資料均需用英文提交。申請者如果不是生產(chǎn)商，還需提供相關(guān)授權(quán)生產(chǎn)的文件。

2.3 完整性審核 申請資料首先需要進(jìn)行完整性審核。如資料不完整，在對產(chǎn)品進(jìn)行下一步審核之前，需通知申請者在規(guī)定時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充資料。通過完整性審核后，申請者將接收到WHO發(fā)出的協(xié)議文件(letter of agreement，LoA)，標(biāo)明產(chǎn)品通過審核的條件。只有在接收到有申請人簽字的LoA后(通過email)，WHO才會(huì)正式開始資料審核。

2.4 資料審核

2.4.1 全面審核 申請資料由WHO指定的專家進(jìn)行審核，專家來自于毒理學(xué)、產(chǎn)品化學(xué)、人類健康風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)和昆蟲學(xué)等領(lǐng)域，評估按照WHO要求的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)完成，以保證評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的一致性和評價(jià)時(shí)間。審核的資料內(nèi)容主要包括產(chǎn)品試驗(yàn)資料、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的建立和標(biāo)簽審核。領(lǐng)域主要包括產(chǎn)品安全性、藥效和質(zhì)量。標(biāo)簽審核內(nèi)容包括附著在產(chǎn)品上的標(biāo)簽或其他補(bǔ)充信息。在所有的審核評估完成后，WHO會(huì)向申請者提供關(guān)于產(chǎn)品標(biāo)簽的審核意見，申請人應(yīng)按照WHO的要求對標(biāo)簽相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修改，產(chǎn)品標(biāo)簽將作為審核報(bào)告的組成部分進(jìn)行公布。但只有國家登記主管部門有權(quán)批準(zhǔn)產(chǎn)品標(biāo)簽，WHO審核的目的是告知國家管理部門和購買者，產(chǎn)品標(biāo)簽內(nèi)容是不是與審核過的產(chǎn)品質(zhì)量、藥效和安全性數(shù)據(jù)一致。

WHO會(huì)向申請者提供評價(jià)報(bào)告，申請者依據(jù)報(bào)告向WHO提供反饋意見或相關(guān)補(bǔ)充數(shù)據(jù)，或在一個(gè)月之內(nèi)告知WHO補(bǔ)充資料所需的時(shí)間，在此期間內(nèi)，WHO將暫停該資料的審核直到接收到相關(guān)補(bǔ)充資料。

2.4.2 簡單審核 如果某衛(wèi)生殺蟲劑產(chǎn)品在一個(gè)國家獲得登記，且使用的安全、藥效和質(zhì)量評價(jià)和試驗(yàn)準(zhǔn)則與WHO建議的等同，國家登記部門同意與WHO分享相關(guān)評價(jià)信息，則WHO承認(rèn)該國家登記部門的評價(jià)，申請人可向WHO申請簡單審核，審核決定將依據(jù)國家登記管理部門的相關(guān)評審報(bào)告和現(xiàn)場核查結(jié)果做出。審核通過后，產(chǎn)品也可被列入PQT-VC列表名單。

簡單審核的目的是提高評審效率及避免重復(fù)試驗(yàn)等。但并非在所有國家登記的產(chǎn)品都可以獲得簡單審核資格，WHO需要依據(jù)預(yù)備會(huì)議中提交的數(shù)據(jù)確定產(chǎn)品是否能夠進(jìn)行簡單審核。

2.5 現(xiàn)場核查 現(xiàn)場核查按照WHO的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行，除生產(chǎn)點(diǎn)的現(xiàn)場核查外，必要時(shí)還需要對合同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行現(xiàn)場考察?，F(xiàn)場核查重點(diǎn)考察以下幾個(gè)方面：

2.5.1 之前WHO或登記管理部門的核查情況;

2.5.2 遞交到WHO的資料審核結(jié)果；

2.5.3 生產(chǎn)點(diǎn)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的復(fù)雜度情況；

2.5.4 已報(bào)告過的質(zhì)量不合格數(shù)量和影響范圍(如投訴和召回等)；

2.5.5 生產(chǎn)點(diǎn)或合同實(shí)驗(yàn)室的主要變化情況；

2.5.6 生產(chǎn)點(diǎn)產(chǎn)品生產(chǎn)或合同實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品測試的經(jīng)驗(yàn)。

生產(chǎn)點(diǎn)的核查主要評估其與ISO-9001標(biāo)準(zhǔn)的符合性，實(shí)驗(yàn)室的核查需考察其與GLP的符合性，包括現(xiàn)場和資料審查兩部分，在進(jìn)行現(xiàn)場考核前需要對提交的資料進(jìn)行審核。如登記主管部門在三年內(nèi)對合同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行過核查，且核查信息(包括核查報(bào)告和整改報(bào)告)可與WHO分享，則WHO無需對合同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行再次核查。核查工作由WHO指定的專家進(jìn)行，最好有國家登記主管部門的檢查員作為顧問參加，專家需要具備在生產(chǎn)和質(zhì)量管理領(lǐng)域，以及WHO標(biāo)準(zhǔn)和/或GLP領(lǐng)域的相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。通常該核查小組由一名WHO工作人員帶隊(duì)，由當(dāng)?shù)氐怯浌芾聿块T的代表陪同。如果檢查過程中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不符合項(xiàng)，WHO將保留發(fā)出警示通知(Notice of Concern)的權(quán)力。

考慮到核查的協(xié)調(diào)工作，為避免重復(fù)檢查并促進(jìn)信息共享，在保證信息保密的情況下，WHO可能向WHO成員國的登記管理部門共享核查結(jié)果。核查小組需要按照WHO相應(yīng)的操作規(guī)程完成核查報(bào)告的編寫，描述核查結(jié)果并提出建議。核查報(bào)告會(huì)告知生產(chǎn)廠商、申請者或相關(guān)實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)。如果需要提供補(bǔ)充資料或整改措施等，則WHO會(huì)視補(bǔ)充資料審核或整改情況作出核查決定。

2.6 審查決定 審查決定依據(jù)資料審核和現(xiàn)場核查的結(jié)果作出。但決定可能隨著新信息出現(xiàn)而發(fā)生改變。

在整個(gè)審查階段，WHO將在網(wǎng)站上公布申請產(chǎn)品的下列信息: 產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品代碼、每個(gè)產(chǎn)品的審核狀態(tài)、WHO審查報(bào)告、以及審查過程中發(fā)現(xiàn)的任何負(fù)面結(jié)果，包括WHO向使用者提供的使用警示，WHO的注銷通知和/或警示通知等。

審查通過的產(chǎn)品將被列入PQT-VC名單中，對于列入后仍需補(bǔ)充資料的，需要在規(guī)定時(shí)間內(nèi)提供補(bǔ)充資料，否則產(chǎn)品將從名單中移除。列表中列出的產(chǎn)品信息包括產(chǎn)品名稱、類型、生產(chǎn)企業(yè)名稱、生產(chǎn)地點(diǎn)，產(chǎn)品標(biāo)簽和審查通過年份。如果產(chǎn)品列入名單后發(fā)生了嚴(yán)重的質(zhì)量、安全和藥效方面的問題，WHO保留發(fā)布警示通知或向使用者提供使用警示的權(quán)力，隨后WHO可能將該產(chǎn)品移出名單或注銷，以待進(jìn)一步調(diào)查結(jié)果。

2.7 審查通過后有效性的保持 一旦產(chǎn)品列入名單中，生產(chǎn)企業(yè)將承擔(dān)下列責(zé)任：

2.7.1 提交審查通過時(shí)承諾需要提交的資料、年度產(chǎn)品報(bào)告、有關(guān)產(chǎn)品變化的報(bào)告 包括生產(chǎn)工藝或加工方法改變、質(zhì)量管理體系和產(chǎn)品標(biāo)簽的變化等，且生產(chǎn)企業(yè)在變化之前應(yīng)告知WHO，以明確其是否被WHO允許。

2.7.2 列入名單后的市場監(jiān)督抽查 對抽查中發(fā)現(xiàn)的大的負(fù)面影響，需在10日之內(nèi)向WHO報(bào)告，中等程度的負(fù)面影響，需在30日內(nèi)報(bào)告，包括其他所有投訴及投訴處理情況等。

2.7.3 接受現(xiàn)場復(fù)查，生產(chǎn)點(diǎn)和合同實(shí)驗(yàn)室每3～5年復(fù)查一次。

2.7.4 持續(xù)遵從批準(zhǔn)時(shí)發(fā)布的WHO產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。

WHO農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品能夠競標(biāo)參與世行等國際基金采購的先決條件，是產(chǎn)品質(zhì)量能夠享譽(yù)國際市場的金字招牌。但隨著人們對產(chǎn)品安全性的要求日益增加，以及競標(biāo)成功后產(chǎn)品質(zhì)量的后續(xù)監(jiān)管難等問題的出現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)申請的門檻也將越來越高，我國有實(shí)力的企業(yè)應(yīng)努力搶占先機(jī)，借力國際標(biāo)準(zhǔn)這一平臺(tái)，增加出口產(chǎn)品的附加值，真正實(shí)現(xiàn)中國造農(nóng)藥產(chǎn)品在出口質(zhì)量和效益上的雙豐收。