奧沙利鉑聯(lián)合紫杉醇方案治療中晚期宮頸癌的療效和安全性

楊尊敬 杜先玲

最新統(tǒng)計(jì)，在世界范圍內(nèi)，宮頸癌是第四大最常見(jiàn)的癌癥，也是女性癌癥患者死亡的最常見(jiàn)原因[1]。 據(jù)統(tǒng)計(jì)2012年有528 000例宮頸癌發(fā)生，死亡病例266 000人[2]。其中死亡病例約占癌癥死亡總數(shù)的8%。值得注意的是，70%的宮頸癌發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家[2]。在這些低收入國(guó)家中，它是最常見(jiàn)的癌癥死亡原因。而在發(fā)達(dá)國(guó)家，由于宮頸篩查程序的廣泛使用，使得宮頸癌的發(fā)生率大大降低[3]。

宮頸癌的發(fā)生是由于侵入或擴(kuò)散到身體其他部位的細(xì)胞的生長(zhǎng)能力異常所導(dǎo)致的[4]。在早期，宮頸癌通常沒(méi)有癥狀出現(xiàn)。隨后癥狀主要包括陰道異常出血，盆腔疼痛，或性交疼痛[5]。而出血性可能不嚴(yán)重，也可能存在宮頸癌。中晚期宮頸癌的癥狀可能包括：食欲不振、體重減輕、疲勞、盆腔痛、腰痛、腿疼、腿腫、陰道大量出血、骨折、和(很少)從陰道尿液或糞便泄漏[5]。

宮頸癌的治療在世界各地各不相同，主要是由于獲得根治性盆腔手術(shù)的外科醫(yī)生和發(fā)達(dá)國(guó)家的“生育保留療法”的出現(xiàn)。因?yàn)樵缙趯m頸癌的放射敏感性，輻射可用于在手術(shù)方式的選擇不存在的所有階段[6]。手術(shù)干預(yù)可能有更好的結(jié)果比放射學(xué)方法[7]。在中晚期的宮頸癌中，手術(shù)和放療無(wú)法根除病灶，容易引起淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和癌細(xì)胞的擴(kuò)散?；熆捎糜谥委煂m頸癌，并已被發(fā)現(xiàn)比單獨(dú)輻射更有效[8]。

已有研究表明，新型的聯(lián)合用藥即輔助化療方案能夠明顯改善宮頸癌患者的生存率，提高腫瘤的局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，已經(jīng)成為當(dāng)前改善宮頸癌療效的1種主要方法[9-10]。其中，紫杉醇具有獨(dú)特的抗癌機(jī)制：抑制腫瘤細(xì)胞微管蛋白的解聚使其停止在G2/M期，并與順鉑、卡鉑、多柔比星等無(wú)交叉耐藥[6]。臨床試驗(yàn)表明，紫杉醇用于治療順鉑化療中腫瘤進(jìn)展或6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的有效率達(dá)30%～40%。20 世紀(jì)90 年代初紫杉醇被廣泛用于治療復(fù)發(fā)耐藥的卵巢癌[6]。此外，以鉑類(lèi)化療藥物為主的，小劑量制劑可以對(duì)惡性腫瘤有明顯治療作用。其中，以鉑類(lèi)為核心的多藥聯(lián)合化療方案對(duì)宮頸癌的總有效率可到80%以上[11]。

本研究選取對(duì)120例患有宮頸癌的患者進(jìn)行了一項(xiàng)比較有效的研究，持續(xù)時(shí)間少于3年。受試者接受奧沙利鉑和紫杉醇的6個(gè)月以上的聯(lián)合治療。檢測(cè)受試者的并發(fā)癥和存活率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2014年11月在本院進(jìn)行治療的晚期和復(fù)發(fā)性的并具有完整病例的共120例宮頸癌患者。按隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行分組，分別為觀察組與對(duì)照組，一組為60例，一組為60例。聯(lián)合組年齡45～68歲，平均年齡(56.12±7.89)歲；臨床分期：Ⅱ期32例、Ⅲ期28例；病理類(lèi)型：鱗癌21例，腺癌10例，腺鱗癌3例；單一給藥組年齡43～69歲，平均年齡(57.01±11.22)歲；臨床分期：Ⅱ期33例、Ⅲ期27例；病理類(lèi)型：鱗癌21例，腺癌8例，腺鱗癌2例。兩組年齡、病程并等基本資料統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)明顯差異(P<0.05)，可進(jìn)行研究比較。以上患者均為無(wú)法現(xiàn)行根治性子宮切除的宮頸浸潤(rùn)癌患者。且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>40歲，臨床分期為Ⅱ和Ⅲ期，病程<6a。

排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓、糖尿病史且患者肝、腎功能缺失，骨髓儲(chǔ)備功能不佳，并有其他惡性腫瘤、神經(jīng)周?chē)∽儭?/p>

1.3 治療方法

所有患者在接受化療前均給予10 mg地塞米松(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024469)，化療期間給予常規(guī)止吐藥,以避免出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),給予保肝治療。觀察組患者接受紫杉醇40 mg·m-2、靜脈滴注1 h，d1、d8、d15 + 奧沙利鉑AUC=2，每周1次，共6周；對(duì)照組患者接受紫杉醇單給藥40 mg·m-2，靜脈滴注1 h，d1、d8、d15，1周為1個(gè)周期，1個(gè)療程共6周，同時(shí)基于其他的常規(guī)治療。(紫杉醇注射液，由山西振東泰盛制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058655；注射用奧沙利鉑，由齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093167)。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察比較兩組臨床療效。按WHO療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展，有效率為完全緩解和部分緩解。②觀察比較兩組抗癌藥急性、亞急性毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)抑制等。③觀察比較兩組貧血及中性粒細(xì)胞的數(shù)量。④局部復(fù)發(fā)率、生存率、病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率根據(jù)預(yù)后3 年隨訪記錄數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對(duì)計(jì)數(shù)資料用[n(%)]進(jìn)行表述，配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

觀察組患者的病情控制率為78.9%，對(duì)照組患者的病情控制率為65.2%，明顯可見(jiàn)觀察組患者病情控制率較高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較(例，%)

2.2 神經(jīng)抑制、胃腸道反應(yīng)

兩組患者神經(jīng)抑制，胃腸道不良反應(yīng)情況見(jiàn)表2。

表2 兩組患者神經(jīng)抑制、胃腸道不良反應(yīng)比較(例，%)

2.3 骨髓抑制

兩組患者骨髓抑制不良反應(yīng)情況見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床骨髓抑制不良反應(yīng)比較(例，%)

2.4 預(yù)后情況

化療后3年，對(duì)該120例患者進(jìn)行跟蹤隨訪，其中脫落病例2例，觀察組和對(duì)照組各1例。結(jié)果顯示，局部復(fù)發(fā)率為4.7%，病灶遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為2.3%，生存率為95.4%(圖1)。

圖1 觀察組與對(duì)照組生存曲線

3 討論

宮頸癌是1種發(fā)病率高，死亡率高的惡性腫瘤疾病。雖然現(xiàn)階段有針對(duì)宮頸癌的疫苗已經(jīng)研制開(kāi)發(fā)出，但是由于經(jīng)濟(jì)實(shí)力以及國(guó)民醫(yī)藥素質(zhì)仍需提高，因此，近年來(lái)宮頸癌的發(fā)病率仍呈增加的趨勢(shì)。針對(duì)宮頸癌的治療療法多種，相互輔助治療是現(xiàn)在一般治療方案，采用聯(lián)合化療加放療輔助治療對(duì)宮頸癌患者的生活質(zhì)量有很大改善。除此之外，醫(yī)藥工作者也要加快靶向明確機(jī)制蛋白的抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)，提高藥物治療的安全性和有效性[12]。

在以往的研究中，多數(shù)治療宮頸癌采用手術(shù)，但是手術(shù)方案雖然直接，但是存在著一定問(wèn)題，如本研究中病例患者，其病程已達(dá)到中晚期，如采用手術(shù)療法，無(wú)法根除病灶，容易引起淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移和癌細(xì)胞的擴(kuò)散。同樣的放療，也是存在著一定的弊端，一定類(lèi)型的宮頸癌，如早期患者的病灶對(duì)于放射性元素并不敏感，沒(méi)有辦法得到很好的治療。相較于傳統(tǒng)的化療方案，聯(lián)合給藥方案，可以那些對(duì)于單一給藥產(chǎn)品有明顯的不良反應(yīng)或者超敏反應(yīng)。使用聯(lián)合用藥的方案，一方面拓寬了治療藥物的臨床應(yīng)用，增強(qiáng)了集體的耐受性及順應(yīng)性；另一方面給更多的患者帶了使用化療藥物的機(jī)會(huì)[13-14]。

紫杉醇是1種抗腫瘤藥物,起效快，毒性反應(yīng)小，可有效抑制細(xì)胞微管解聚腫瘤細(xì)胞的重組,達(dá)到抗腫瘤的作用,還能夠直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。奧沙利鉑在臨床上可用作治療宮頸癌，是一種細(xì)胞周期非特異性藥物,可通過(guò)抑制總量復(fù)制、特異性地?fù)p傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜達(dá)到抗腫瘤的作用。奧沙利鉑作為1類(lèi)鉑類(lèi)抑制劑，較傳統(tǒng)經(jīng)典的鉑類(lèi)抑制劑，如卡鉑、順鉑有更好的使用范圍，及相對(duì)較小的不良反應(yīng)并發(fā)癥[15]。

基于以上本研究，針對(duì)120例宮頸癌患者隨機(jī)分成兩組，一組紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合用藥組，一組為紫杉醇單一給藥組。兩組同樣接受其他的輔助治療，并對(duì)兩種方案治療宮頸癌的療效觀察和安全性評(píng)價(jià)。試驗(yàn)結(jié)果表明，采用紫杉醇、奧沙利鉑聯(lián)合給藥方案較紫杉醇單一給藥治療宮頸癌可以更好的控制病灶的發(fā)生發(fā)展，也延長(zhǎng)了病患的生存期。該治療方案的有效性明顯高于單一給藥組。

至于不良反應(yīng)，雖然在兩種治療方案中，都出現(xiàn)了神經(jīng)抑制、骨髓抑制以及胃腸道反應(yīng)且各項(xiàng)研究沒(méi)有顯著性差異，但是總的不良反應(yīng)發(fā)生率，聯(lián)合治療的安全性明顯高于單一給藥組。此外，值得注意的是，在治療的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)部分病人有輕度麻木、感覺(jué)異常的癥狀；大部分病人表現(xiàn)出胃腸道副作用主要表現(xiàn)是惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等，僅有1位病例嚴(yán)重嘔吐患者，對(duì)該患者對(duì)癥治療；交待患者在靜滴奧沙利鉑前，積極進(jìn)食新鮮水果，或者患者喜愛(ài)的各種食物?；熯^(guò)程中，護(hù)士進(jìn)行緩慢靜滴并鼓勵(lì)患者聽(tīng)喜歡聽(tīng)的音樂(lè)或歌曲，可達(dá)到放松患者緊張心情，轉(zhuǎn)移注意力的目的。以上都可以得到一定程度上的緩解，不需要停藥或減少藥物治療劑量。也證明了聯(lián)合紫杉醇、奧沙利鉑的給藥方案安全可行。也同樣需要傳統(tǒng)針對(duì)不良反應(yīng)的輔助治療。

綜上所述，本研究采用了新型的紫杉醇和奧沙利鉑的聯(lián)合用藥方案來(lái)治療中晚期宮頸癌，觀察其安全性及有效性，并對(duì)接受治療的患者為期三年的跟蹤觀察。結(jié)果表明，該聯(lián)合用藥的方案能夠在降低不良反應(yīng)發(fā)生率的同時(shí)，能夠提高藥物對(duì)于宮頸癌治療的有效性，并且降低了病灶的局部轉(zhuǎn)移率、延長(zhǎng)了生存期。