抗癌平丸聯(lián)合曲妥珠單抗及化療對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者近期療效及遠(yuǎn)期療效的影響

陳福敏 羅 君 杜茂福 張欣平

胃癌是臨床發(fā)病率最高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，由于其早期階段常無(wú)典型癥狀，故多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期階段，無(wú)法接受外科手術(shù)治療[1-2]。研究結(jié)果顯示，超過(guò)9%的胃癌患者在疾病的進(jìn)展過(guò)程中可出現(xiàn)人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)過(guò)度擴(kuò)增及表達(dá)，從而加劇疾病的發(fā)展[3-4]。目前，臨床主要采用化療與抗HER2藥物治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌，盡管該治療方法具有較好的效果，但仍有部分患者療效不佳、毒副作用較大，而對(duì)于部分體質(zhì)較差的患者而言，上述問(wèn)題尤為突出[5]。由此可見(jiàn)，如何對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌進(jìn)行有效的治療是臨床亟需解決的重大課題。我們觀察了抗癌平丸聯(lián)合曲妥珠單抗及化療對(duì)HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者近期療效及遠(yuǎn)期療效的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

2013年5月至2014年5月在我院接受治療的，符合下述納入標(biāo)準(zhǔn)的HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者98例作為本研究的納入對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合分子生物學(xué)、胃鏡、病理學(xué)及影像學(xué)檢測(cè)結(jié)果，診斷為HER2陽(yáng)性晚期胃癌的患者；可根據(jù)CT、PET或MRI等影像學(xué)檢測(cè)手段測(cè)量病灶大小的初治患者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥6個(gè)月、KPS評(píng)分≥70分，且需要采用mFOLFOX6方案進(jìn)行化療的患者；我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，本人同意參與，并簽署知情同意書(shū)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)患有嚴(yán)重精神疾病、嚴(yán)重腦部疾病、嚴(yán)重肝腎疾病及嚴(yán)重心臟疾病的患者；同時(shí)患有其他類型惡性腫瘤的患者。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 利用隨機(jī)數(shù)字表法將上述98例HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者分為觀察組與對(duì)照組，每組49例。觀察組中，男性27例，女性22例；年齡35～62歲，平均年齡(47.1±4.3)歲；分化情況：低分化11例、中分化23例、高分化15例；病灶原發(fā)部位：胃小彎18例、胃竇19例、賁門部12例。對(duì)照組中，男性26例，女性23例；年齡35～61歲，平均年齡(46.7±4.2)歲；分化情況：低分化10例、中分化22例、高分化17例；病灶原發(fā)部位：胃小彎19例、胃竇20例、賁門部10例。兩組患者上述一般情況均基本一致(P>0.05)。

1.2.2 治療方法 兩組均接受mFOLFOX6方案治療：奧沙利鉑(批號(hào)：2012112321；規(guī)格：50 mg/瓶)85 mg/m2，第1 d；亞葉酸鈣(批號(hào)2013031142；規(guī)格：100 mg(10 ml)/瓶)400 mg/m2，第1 d；5-氟尿嘧啶(批號(hào)：2012101675；規(guī)格：125 mg(5 ml)/瓶)2 800 mg/m2，持續(xù)泵點(diǎn)46 h，第1 d，21 d/周期，共治療6個(gè)周期。對(duì)照組在mFOLFOX6方案治療的基礎(chǔ)上另給予曲妥珠單抗(批號(hào)：98241092；規(guī)格：440 mg(20 ml)/瓶)，第一個(gè)化療周期的第1 d給予8 mg/kg，隨后各周期的第1 d給予6 mg/kg。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，另口服給予抗癌平丸(批號(hào)：2012120117；規(guī)格：1 g/瓶)，1瓶/次，3次/天，治療時(shí)間與放療同步。

1.3 近期療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

治療后，通過(guò)胃鏡檢測(cè)兩組患者病灶長(zhǎng)寬，并對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解(CR)：患者病灶長(zhǎng)寬總和為0且持續(xù)4周以上；部分緩解(PR)：患者病灶長(zhǎng)寬總和降低≥30%且持續(xù)4周以上；無(wú)改變(SD)：患者病灶長(zhǎng)寬總和降低<30%或增大<20%；進(jìn)展(PD)：患者出現(xiàn)了新病灶，或病灶長(zhǎng)寬總和增大≥20%。

有效率=(CR+PR)/總數(shù)×100%，控制率=(CR+PR+ SD)/總數(shù)×100%。

1.4 遠(yuǎn)期療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療后，對(duì)兩組進(jìn)行為期3年的隨訪，通過(guò)觀察兩組總生存時(shí)間(OS)、無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)、1年生存率及3年生存率判定患者遠(yuǎn)期療效。

1.5 毒副作用觀察

采用世界衛(wèi)生組織[8]對(duì)化療藥物毒副作用的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)兩組患者治療期間的毒副作用，主要項(xiàng)目包括心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、肝毒性、腎毒性、骨髓抑制及神經(jīng)毒性等。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

治療后，觀察組有效率及控制率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較/例

注：與對(duì)照組比較，#為P<0.05。

2.2 兩組遠(yuǎn)期療效比較

治療后，觀察組PFS、OS、1年生存率及3年生存率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組毒副作用比較

治療期間，觀察組心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、肝毒性、腎毒性、骨髓抑制及神經(jīng)毒性發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

3 討論

HER-2是人體中主要表皮生長(zhǎng)因子受體之一，其在正常組織中僅可呈低表達(dá)，而在包括胃癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤病灶中呈大量表達(dá)，并能夠通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的轉(zhuǎn)錄及表達(dá)來(lái)增加VEGF的含量，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及增殖[9-10]。目前，臨床對(duì)于HER-2陽(yáng)性晚期胃癌并無(wú)統(tǒng)一治療方案，各大癌癥治療指南中對(duì)于該疾病均未推薦明確的治療方案，而僅在美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中推薦可采用化療聯(lián)合抗HER2藥物對(duì)其進(jìn)行治療，然而具體化療方案及劑量則均未進(jìn)行明確闡述[11-12]。因此，如何對(duì)HER-2陽(yáng)性晚期胃癌展開(kāi)行之有效的治療是臨床亟需解決的重要問(wèn)題。

表2 兩組遠(yuǎn)期療效比較

注：與對(duì)照組比較，#為P<0.05。

表3 兩組毒副作用比較/例

注：與對(duì)照組比，#為P<0.05。

mFOLFOX6方案是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中推薦的晚期胃癌治療方案，具有毒副作用相對(duì)較輕及療效穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)[13]。曲妥珠單抗可明顯抑制胃癌細(xì)胞中HER-2的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，從而提高化療藥物的療效，還可通過(guò)阻滯HER-2與人體表皮生長(zhǎng)因子的附著作用來(lái)抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，臨床主要用于治療HER-2陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌及HER-2陽(yáng)性晚期胃癌等惡性腫瘤[14-15]?？拱┢酵柚饕商m香草、藤梨根、腫節(jié)風(fēng)、白花蛇舌草、珍珠菜、石上柏、蟾酥、蛇莓、半枝蓮及香茶菜等中藥所組成，具有清熱解毒、扶正固本及散瘀止痛等功效，臨床常用于治療胃癌、食道癌、直腸癌及賁門癌等消化系統(tǒng)惡性腫瘤[16]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，抗癌平丸不僅能夠有效保護(hù)患者免疫系統(tǒng)，提高患者免疫力，還可對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率及控制率均顯著高于對(duì)照組，而PFS、OS、1年生存率及3年生存率均明顯高于對(duì)照組，且心臟毒性、胃腸道反應(yīng)、肝毒性、腎毒性、骨髓抑制及神經(jīng)毒性發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，抗癌平丸可有效提高HER-2陽(yáng)性晚期胃癌的治療效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善化療毒副反應(yīng)。

綜上所述，抗癌平丸聯(lián)合曲妥珠單抗及mFOLFOX6方案可有效提高HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者臨床療效，值得進(jìn)行進(jìn)一步研究。然而本研究仍存在藥物具體作用機(jī)制不明確等不足，后期研究中還應(yīng)不斷進(jìn)行深入闡述。