溫陽補(bǔ)腎法治療兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征的療效觀察

魏磊， 劉翠華

難治性腎病綜合征(refractory nephritic syndrome,RNS)是指激素耐藥、依賴或病情頻繁復(fù)發(fā)且無法承受激素不良反應(yīng)的原發(fā)性腎病綜合征，其發(fā)生率占全部原發(fā)性腎病綜合征的30%～50%，屬于臨床兒科中常見、多發(fā)病[1-2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)小兒RNS研究多關(guān)注于RNS發(fā)病機(jī)制、激素耐藥機(jī)制及針對(duì)性治療策略等方案，雖取得良好治療效果，但病情復(fù)發(fā)率高，患兒預(yù)后差[3]。祖國(guó)中醫(yī)認(rèn)為，RNS可歸于水腫病中“陰水”等范疇，其病情反復(fù)多變，以至于氣血損耗，臟腑、陰陽虧虛，而脾腎陽虛乃病因之本，臨床需擬溫陽補(bǔ)腎、益氣固表之法療之[3-4]。近年來，許多研究表明中醫(yī)聯(lián)合激素治療可提高RNS患兒的緩解率，提高患兒對(duì)激素等藥物毒副反應(yīng)耐受性，降低復(fù)發(fā)[5]。本文探討溫陽補(bǔ)腎法治療小兒RNS的臨床療效，旨在為臨床兒科治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月至2016年12月鄭州兒童醫(yī)院收治的RNS患兒68例，按密封信封法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各34例。觀察組中男21例，女13例；年齡3～14歲，平均年齡(7.36±2.51)歲；病程6個(gè)月至5年，平均病程(2.35±0.52)年。對(duì)照組中男19例，女15例；年齡2～13歲，平均年齡(7.43±2.62)歲；病程9個(gè)月至5年，平均病程(2.52±0.57)年。兩組患兒在性別、年齡、病程方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南》[6]關(guān)于小兒RNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)大量蛋白尿：1周內(nèi)3次晨尿蛋白定性(+++)～(++++)，或隨機(jī)尿或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0；24 h尿蛋白定量>50 mg/kg；(2)低蛋白血癥：血漿白蛋白低于25 g/L；(3)高膽固醇血癥：血漿膽固醇高于5.7 mmol/L；(4)不同程度的水腫。以上4項(xiàng)中以1和2為診斷的必要條件，同時(shí)具備以下任何情況之一者為難治性腎病綜合征：(1)激素依賴型：對(duì)激素敏感，但連續(xù)兩次減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)者；(2)激素耐藥：以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性；(3)激素頻復(fù)發(fā)型：指腎病病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)兒科學(xué)》[7]第9版中關(guān)于脾腎陽虛證：全身明顯浮腫，按之深陷難起，腰腹下肢尤甚，面白無華，畏寒肢冷，小便短少不利，可伴有胸水、腹水，納少便溏，惡心嘔吐，舌質(zhì)淡胖或有齒印，苔白滑，脈沉細(xì)無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合RNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡2～14歲；(3)病程≥6個(gè)月；(4)接受中藥治療者；(5)符合赫爾辛基宣言，認(rèn)可本實(shí)驗(yàn)研究，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)先天性及遺傳性腎病綜合征者；(2)肝病、糖尿病腎病、過敏性紫癜、瘧疾及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病繼發(fā)腎病綜合征者；(3)伴有心血管疾病、造血系統(tǒng)功能障礙等嚴(yán)重器質(zhì)性疾?。?4)對(duì)本研究藥物存在禁忌證或過敏體質(zhì)者。

1.5 方法 兩組均給予常規(guī)治療，如抗感染、降血壓、利尿劑、抗凝、補(bǔ)充鈣劑及魚肝油等對(duì)癥治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予促皮質(zhì)素(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司)，總量不超過25 U，靜脈滴注3～5 d，1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)進(jìn)行6個(gè)療程；醋酸潑尼松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司)1.5～2 mg/(kg·d)抗炎。

觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予溫陽補(bǔ)腎湯治療，湯方：炙黃芪、茯苓、澤瀉各30 g，巴戟天、仙靈脾、丹參各15 g，豬苓、菟絲子、炒白術(shù)各12 g，干姜10 g，肉桂5 g，水蛭3 g；隨癥加減：瘀血、浮腫甚者重用冬瓜皮15 g，澤蘭10 g；氣虛甚者加黨參15 g；便閉結(jié)者加大黃12 g，枳實(shí)10 g；合并外感者加羌活、獨(dú)活、杏仁各9 g，麻黃12 g；內(nèi)熱燥渴者加生石膏、葛根各15 g，天花粉8 g。以上湯方適宜6周歲及以上服用，5周歲及以下藥量減半。將諸藥水煎至藥汁100 mL，每日1劑，分早晚各服用1次，連續(xù)治療24周。

1.6 觀察指標(biāo) (1)臨床療效及中醫(yī)癥狀積分。(2)生化指標(biāo)檢測(cè)：采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定甘油三酯、膽固醇、血清尿素氮、血肌酐，采用化學(xué)熒光免疫分析法測(cè)定皮質(zhì)醇水平；采用BD FACSCanto型全自動(dòng)生化分析儀，用以前向散射光和側(cè)向散射光分群的三色流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定全血中T淋巴細(xì)胞亞群含量(CD3+、CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+值)。(3)不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況：治療期間，定期檢測(cè)兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)等檢查，觀察藥物不良反應(yīng)。對(duì)兩組患者進(jìn)行為期1年的隨訪觀察，隨訪方式為定期門診復(fù)診及電話隨訪。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)完全緩解：水腫等相關(guān)RNS癥狀基本消失，24 h尿蛋白在0.2 g以下，連續(xù)3次以上檢測(cè)為陰性，血漿白蛋白在35 g/L以上，腎功能基本恢復(fù)正常；(2)顯著緩解：相關(guān)臨床癥狀顯著改善，連續(xù)3次以上24 h尿蛋白在0.5 g以下，血漿白蛋白水平、腎功能明顯改善；(3)部分緩解：連續(xù)3次以上24 h尿蛋白在1.0 g以下，血漿白蛋白水平、腎功能有所改善；(4)無效：以上癥狀、生化指標(biāo)檢測(cè)未發(fā)生明顯改善[6]。

1.8 中醫(yī)癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]關(guān)于兩組患兒的面浮肢腫、小便不利、氣短乏力、神萎納差的積分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)癥狀選項(xiàng)為0分(無癥狀)、2分(癥狀較輕，偶爾出現(xiàn))、4分(癥狀較重，經(jīng)常出現(xiàn))、6分(癥狀嚴(yán)重，持續(xù)存在)，記錄兩組患兒治療前及治療24周后中醫(yī)癥狀積分變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床總有效率比較 見表1。

表1 兩組臨床總有效率比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，aχ2=4.191，P<0.05。

表1結(jié)果表明，治療后觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后兩組患者的面浮肢腫、小便不利、氣短乏力、神萎納差積分顯著低于治療前，觀察組積分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組治療前后血清生化指標(biāo)水平比較 治療后兩組血清甘油三酯、膽固醇、尿素氮、血肌酐水平顯著低于治療前，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組血清皮質(zhì)醇水平顯著高于治療前，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

注：與治療前比較，at=11.723，6.686,7.009,12.217，22.945,18.066,16.572,22.292，P<0.05；與對(duì)照組比較，bt=6.672，9.897，6.626，6.777，P<0.05。

表3 兩組治療前后血清生化指標(biāo)水平比較

注：與治療前比較，at=17.204，9.771，5.972,4.862，-29.013，21.360,15.613,11.101,9.083，-36.793，P<0.05；與對(duì)照組比較，bt=3.273，4.369，4.934，3.710，7.819，P<0.05。

2.4 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞含量比較 治療后兩組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+值顯著高于治療前，觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組CD8+顯著低于治療前，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞含量比較

注：與治療前比較，at=-6.380，-4.004，3.984，-5.301，-9.695，-7.922,9.204，-9.788，P<0.05；與對(duì)照組比較，bt=3.296，3.408，3.303，3.210，P<0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)及1年復(fù)發(fā)情況 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組1年平均復(fù)發(fā)次數(shù)顯著少于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)及1年復(fù)發(fā)情況比較[n(%)]

注：與對(duì)照組比較，at=9.793，bχ2=4.300，P<0.05。

3 討論

RNS在中醫(yī)學(xué)“水腫”“虛勞”“腰痛”等范疇中均有記載，本病屬沉疴痼疾，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、多變，脾腎氣虛是本病發(fā)病的根本原因[3]。小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，肺脾腎三臟常不足，易受外邪，而RNS病位在沉疴，其本在腎，水化于氣，致以小兒臟腑氣血失和、陰陽失調(diào)、營(yíng)衛(wèi)不調(diào)、經(jīng)脈否澀、脾胃虛弱，水溢泛濫于肌膚，加之激素本性陽熱，患兒情志變化，日久肝郁，肝郁化火，上犯于肺，脾虛濕阻，蘊(yùn)久生熱，濕熱邪濁蘊(yùn)結(jié)下焦，濕邪留戀不去，或遏傷陽氣，從陰化寒，或損氣機(jī)血絡(luò)，阻滯成瘀，久病則邪實(shí)愈盛，正氣愈傷，致以關(guān)格、癃閉等危象[3,5,9]。

本研究中溫陽補(bǔ)腎湯方中，施以溫陽補(bǔ)腎之法，加巴戟天、仙靈脾、菟絲子及肉桂，行滋補(bǔ)肝腎、固精縮尿、溫陽通絡(luò)之效，且經(jīng)現(xiàn)代藥理證實(shí)，以上中藥可增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抗氧化，有效消除自由基，對(duì)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化活性及自然殺傷細(xì)胞毒活性可起到增強(qiáng)作用[10]。而方中炙黃芪、干姜、炒白術(shù)均屬補(bǔ)氣之品，奏以健脾補(bǔ)中、益氣溫陽之效，其中炙黃芪對(duì)機(jī)體免疫力調(diào)節(jié)、糖脂代謝紊亂、腎小球基底膜保護(hù)、腎小管間質(zhì)纖維化的改善均有效積極影響[11]。而澤瀉、豬苓、茯苓可滲濕利水、逐水消腫，且徐江維等[12]研究指出，茯苓等利水藥物下調(diào)腎小球細(xì)胞中內(nèi)皮素1及相關(guān)mRNA表達(dá)，可增加尿液中鈉、鉀、氯排泄量，從而改善患者蛋白尿；其次，作為活血化瘀通絡(luò)之良藥，丹參、水蛭具有抑制血小板凝聚、抗血栓形成、改善血液流變性等作用，可有效改善腎臟血流再灌注，起到修復(fù)受損組織、抑制炎癥反應(yīng)、抗菌等作用[13-14]，縱觀全方，可達(dá)到標(biāo)本兼治之功。而促皮質(zhì)素可作用于腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)源性正常生理物質(zhì)如氫化可的松、皮質(zhì)酮等分泌，起到改善蛋白尿的作用，適用于抵抗、依賴或不耐受糖皮質(zhì)激素治療的患兒[15]。本文將溫陽補(bǔ)腎法應(yīng)用于34例RNS患兒治療中，其臨床總有效率顯著提高，相關(guān)中醫(yī)癥狀積分明顯減少，改善效果均優(yōu)于單純促皮質(zhì)素的另34例同病患兒，與杜紅蓮等[4]報(bào)道相似。

本研究結(jié)果顯示，觀察組脂質(zhì)代謝指標(biāo)(甘油三酯、膽固醇)、腎功能指標(biāo)(尿素氮、血肌酐)水平顯著下降，提示本研究治療小兒RNS，可有效改善患兒的脂質(zhì)代謝水平，減輕腎功能損傷，與趙學(xué)蘭等[16]報(bào)道一致。張建江等[17]報(bào)道稱，血清皮質(zhì)醇水平低下是造成RNS反復(fù)復(fù)發(fā)的主要原因之一，而本文中觀察組經(jīng)治療后，其血清皮質(zhì)醇水平顯著上升，改善效果優(yōu)于對(duì)照組，說明陽補(bǔ)腎法可改善血清皮質(zhì)醇水平，降低患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

RNS腎臟微小病變于T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)免疫系統(tǒng)機(jī)制及啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等病理性改變有關(guān)[16]。本文治療后，觀察組T淋巴細(xì)胞水平改善幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示溫陽補(bǔ)腎法可有效調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞水平。張建偉等[18]研究證實(shí)，糾正小兒RNS的T細(xì)胞亞群間比例失調(diào)是改善患兒體液及細(xì)胞免疫紊亂、提高其機(jī)體抗感染能力的關(guān)鍵。因此，本文采用溫陽補(bǔ)腎法可有效改善RNS的免疫功能。其次，文中兩組組間不良反應(yīng)均較輕且少，經(jīng)對(duì)癥處理后，癥狀得以改善，證實(shí)上述中西醫(yī)結(jié)合治療的臨床應(yīng)用安全性高。最后，對(duì)患兒進(jìn)行1年隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組復(fù)發(fā)次數(shù)及復(fù)發(fā)率顯著少于或低于對(duì)照組，證實(shí)溫陽補(bǔ)腎法降低RNS患兒病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，利于其預(yù)后。

綜上所述，溫陽補(bǔ)腎法治療小兒RNS療效顯著，有效緩解患兒水腫、少尿、蛋白尿等癥狀，提高其機(jī)體免疫力，改善腎損傷及腎功能，減少疾病復(fù)發(fā)，利于患兒預(yù)后。